生命科学

在日常与教育语境中，「生命科学」（life sciences）常被当作「生物学」（biology）的同义或上位说法使用：生物学被定义为研究生命与生物体的学科，而生命科学则被用来统称所有以生命为对象的学科群，二者在中学与本科教材层面往往不作严格区分。^{33Difference Between Biology and Life Sciences Key Differencesvedantu.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

在科研建制与政策语境中，二者的差别更多体现在范围而非对象上：生物学通常指以生物体及其过程为对象的基础学科，而生命科学常被用作涵盖生物学、生物医学、农学、生态学乃至部分生物工程与计算生物学的集合名词，因此「生命科学」更接近一个学科群或资助分类，而非单一学科。^{33Difference Between Biology and Life Sciences Key Differencesvedantu.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

生物技术（biotechnology）与生物学、生命科学的关键区别在于目的取向：生物学与生命科学以认识生命现象为目标，属于探究性活动；生物技术则以利用生物体或其组分（细胞、酶、基因等）制造产品或提供服务为目标，属于应用性活动，二者是「认识」与「利用」的关系而非同义关系。^{33Difference Between Biology and Life Sciences Key Differencesvedantu.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

生命科学是以动物、植物、人等有机体为研究对象的各种学科的统称，其范围除生物学本身外，还涵盖医学、农学等应用科学中的生命问题。^{44全屏显示 专题 章节mooc1.chaoxing.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

按研究对象与类群划分，生命科学的主要分支包括植物学、动物学、微生物学、病毒学、藻类学、昆虫学、人类学与古生物学等。^{44全屏显示 专题 章节mooc1.chaoxing.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

18 世纪以后，随着自然科学整体蓬勃发展，生命科学的重要分支相继建立，其中细胞学、进化论与遗传学被视为构成现代生命科学基石的三条主线。^{44全屏显示 专题 章节mooc1.chaoxing.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

“生物学”一词（希腊语 bios 生命 + logos 研究）在 19 世纪初被独立引入：1802 年，法国博物学家让-巴蒂斯特·拉马克与德国博物学家戈特弗里德·赖因霍尔德·特雷维拉努斯分别使用该词，用以指代研究生命体的统一学问，取代此前分立的植物学、动物学与医学传统。^{55Biology (etymology and history of the term)britannica.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

1735 年，卡尔·林奈出版《自然系统》（Systema Naturae）第一版，建立了双名法命名体系与界、纲、目、属、种的层级分类框架；该书此后不断扩版，第 10 版（1758 年）被动物命名法规则追溯为动物命名法的起点。^{66Carolus Linnaeus — Systema Naturaebritannica.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

林奈在《自然系统》中把鲸类归入鱼类，这一分类后来被推翻；这常被用来说明博物学分类依赖形态观察、在比较解剖学与胚胎学证据积累后需要大幅修正。^{66Carolus Linnaeus — Systema Naturaebritannica.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

1859 年，达尔文出版《物种起源》，提出以自然选择为核心的演化机制；该书第一版当天即售罄，并在科学界与公众中引发长期争论。^{77On the Origin of Species (1859)amnh.org前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

1865 年，格雷戈尔·孟德尔在布尔诺自然史学会宣读豌豆杂交实验结果，提出分离定律与自由组合定律；该文于 1866 年刊行，但直到 1900 年前后经德弗里斯、科伦斯与切尔马克分别重新发现，才成为遗传学的基础。^{88Gregor Mendel and the principles of inheritancenature.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

19 世纪下半叶，实验生理学在德国形成独立学科：约翰内斯·米勒及其学生（赫尔姆霍兹、杜布瓦-雷蒙、路德维希等）把物理化学方法引入活体研究，克洛德·贝尔纳在法国提出“内环境”概念，强调以受控实验而非单纯观察来研究生命过程。^{1010History of physiology — experimental physiology in the 19th centurybritannica.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

罗伯特·科赫在 1876—1884 年间确立分离与培养病原菌的方法，并提出判定病原体与疾病因果关系的“科赫法则”；这些法则后来因无症状携带者、病毒与机会性病原体的存在而被认为需要修正。^{1111Robert Koch and Koch's postulatesbritannica.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

路易·巴斯德在 1859—1864 年间以鹅颈瓶实验否定了自然发生说，并发展出巴氏消毒法与减毒疫苗方法；1885 年他团队完成首例人用狂犬病疫苗接种。^{1212Louis Pasteur — germ theory and vaccinationpasteur.fr前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

1882 年，瓦尔特·弗莱明在细胞核内观察到并命名“染色质”；此后魏斯曼的种质学说与 1900 年前后的染色体研究，把遗传物质定位到细胞核内的染色体上。^{1313Walther Flemming and the discovery of chromatinnature.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

从博物学到实验生物学的转变并非取代关系：分类学、系统学与生物地理学至今仍是生命科学的分支，而实验方法在 19 世纪后期成为主流研究范式，两者在 20 世纪通过演化综合与分子系统学重新接合。^{1010History of physiology — experimental physiology in the 19th centurybritannica.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开|99The Evolutionary Synthesisplato.stanford.edu前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

实验生物学的制度化以 19 世纪末至 20 世纪初一批专门研究机构的建立为标志，例如 1888 年成立的巴斯德研究所与 1891 年成立的科赫研究所，它们把疫苗与传染病研究从大学医学课程中分化出来。^{1212Louis Pasteur — germ theory and vaccinationpasteur.fr前往参考资料 ↓在新标签页中打开|1111Robert Koch and Koch's postulatesbritannica.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

分子生物学作为一门独立学科，通常以 1953 年沃森（James Watson）与克里克（Francis Crick）在《自然》上发表 DNA 双螺旋结构模型为标志性起点；该模型提出遗传信息由碱基序列承载，并暗示了半保留复制的机制。^{1414Molecular Structure of Nucleic Acids: A Structure for Deoxyribose Nucleic Acidnature.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

双螺旋模型的建立直接依赖两项关键实验证据：罗莎琳德·富兰克林（Rosalind Franklin）与莫里斯·威尔金斯（Maurice Wilkins）的 X 射线衍射照片（尤其是著名的「照片 51」），以及查加夫（Erwin Chargaff）发现的碱基当量规律（A=T、G=C）。^{1414Molecular Structure of Nucleic Acids: A Structure for Deoxyribose Nucleic Acidnature.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开|1515Rosalind Franklin and the Double Helixpubs.aip.org前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

1958 年，梅塞尔森（Matthew Meselson）与斯塔尔（Franklin Stahl）用氮-15 密度梯度离心实验证明 DNA 复制是半保留的，这一结果被普遍视为双螺旋模型最有力的实验验证之一。^{1616The Replication of DNA in Escherichia colipnas.org前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

「中心法则」（central dogma）由克里克于 1958 年提出、并在 1970 年于《自然》上明确表述为遗传信息从 DNA 到 RNA 再到蛋白质的单向流动；后来发现的逆转录现象被视为对该法则原始表述的补充而非推翻。^{1717Central Dogma of Molecular Biologynature.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

1952 年赫尔希（Alfred Hershey）与蔡斯（Martha Chase）的噬菌体同位素标记实验表明 DNA 而非蛋白质是遗传物质，为双螺旋模型之前「DNA 是遗传物质」的结论提供了关键证据。^{1818Independent Functions of Viral Protein and Nucleic Acid in Growth of Bacteriophagerupress.org前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

1944 年艾弗里（Oswald Avery）、麦克劳德（Colin MacLeod）与麦卡蒂（Maclyn McCarty）发表肺炎链球菌转化实验，首次以化学纯度较高的证据指出转化因子是 DNA；该结论在发表后数年内仍受到部分研究者质疑，直到赫尔希-蔡斯实验后才被广泛接受。^{1919Studies on the Chemical Nature of the Substance Inducing Transformation of Pneumococcal Typesrupress.org前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

1957 年，克里克提出「序列假说」与「中心法则」的早期版本，明确主张蛋白质的一级结构由核酸序列决定，这一表述把分子生物学从结构描述推进到信息流框架。^{1717Central Dogma of Molecular Biologynature.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

1973 年，科恩（Stanley Cohen）与博耶（Herbert Boyer）建立重组 DNA 技术，将外源基因插入质粒并在细菌中表达，通常被视为现代基因工程与生物技术的起点。^{2121Construction of Biologically Functional Bacterial Plasmids In Vitropnas.org前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

1975 年，桑格与库尔森（Alan Coulson）用加减法首次测定噬菌体 φX174 的完整基因组序列（5386 个碱基），这是第一个被完整测序的 DNA 基因组。^{2222Nucleotide Sequence of Bacteriophage φX174 DNAnature.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

分子生物学的诞生并非单点事件，而是 1940—1970 年代结构学派（X 射线晶体学）、信息学派（遗传密码）与生化学派（酶与调控）三条线索交汇的结果；把 1953 年视为「起点」是一种教学上的简化。^{2323The Path to the Double Helix: The Discovery of DNAuwapress.uw.edu前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

「基因组学时代」通常以 1990 年正式启动的人类基因组计划（Human Genome Project, HGP）为起点；该计划由美国能源部与国家卫生研究院主导，并逐步吸纳英国、法国、德国、日本、中国等国参与，目标是在约 15 年内测定人类基因组约 30 亿碱基对的序列并识别全部基因。^{2424生命科学大爆炸才刚开始...- · 科普中国网kepuchina.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

在 HGP 之前，DNA 测序能力的关键突破来自 1977 年 Sanger 等人提出的双脱氧链终止法（Sanger 法）与 Maxam–Gilbert 化学降解法；Sanger 因蛋白质（胰岛素）测序与 DNA 测序两度获得诺贝尔化学奖，这两项方法构成了此后近三十年测序的主流技术路线。^{2424生命科学大爆炸才刚开始...- · 科普中国网kepuchina.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

HGP 的测序策略经历了从「先作图、后测序」的层级式路线向全基因组鸟瞰法（whole-genome shotgun）的转变：公共联盟以 BAC 克隆逐步推进，而 Celera Genomics 于 1998 年宣布采用鸟瞰法并行推进，双方在 2001 年各自发表了人类基因组的草图。^{2424生命科学大爆炸才刚开始...- · 科普中国网kepuchina.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

2001 年 2 月，国际人类基因组测序联盟在《Nature》、Celera 公司在《Science》分别发表人类基因组草图，给出的基因数量估计约为 3 万至 4 万个，远低于此前「一个基因一种蛋白」时代流行的 10 万个量级估计。^{2424生命科学大爆炸才刚开始...- · 科普中国网kepuchina.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

2003 年 4 月，人类基因组计划宣布完成「常染色质部分」的测序，覆盖约 99% 的基因含序列、准确度达到 99.99%；但着丝粒、端粒及大量重复序列区域仍未闭合，真正意义上的「端到端」无缺口人类基因组直到 2022 年由 T2T 联盟发表才实现。^{2424生命科学大爆炸才刚开始...- · 科普中国网kepuchina.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

HGP 之后，测序成本下降速度一度快于摩尔定律：2001 年完成首个人类基因组草图耗资约 30 亿美元量级，而 2007 年后二代测序（NGS）商用化使单个人类基因组的测序价格在数年内跌至数千美元区间，并继续下探。^{2424生命科学大爆炸才刚开始...- · 科普中国网kepuchina.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

2005 年前后，454 焦磷酸测序、Solexa/Illumina 边合成边测序与 SOLiD 连接测序等「二代测序」平台相继商用，把测序从电泳毛细管式的单条读取推进到大规模并行短读长，是基因组学从「计划」走向「产业」的技术分水岭。^{2424生命科学大爆炸才刚开始...- · 科普中国网kepuchina.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

2008 年前后启动的千人基因组计划（1000 Genomes Project）以低覆盖度全基因组测序与外显子测序相结合的方式，构建了人类遗传变异的公共参考图谱，为全基因组关联研究（GWAS）与精准医学提供了基础数据资源。^{2424生命科学大爆炸才刚开始...- · 科普中国网kepuchina.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

2012 年前后，以 CRISPR-Cas9 为代表的基因编辑工具被证明可在哺乳动物细胞中高效定点切割，使基因组学从「读」扩展到「写」；这一转向与测序成本的持续下降共同构成了 2010 年代生命科学的主线。相关技术细节见 CRISPR 基因编辑。^{2424生命科学大爆炸才刚开始...- · 科普中国网kepuchina.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

2015 年前后，三代测序（PacBio SMRT 单分子实时测序与 Oxford Nanopore 纳米孔测序）进入实用阶段，其长读长特性使结构变异、重复区域与单倍型定相（phasing）的解析成为可能，弥补了短读长 NGS 的短板。^{2424生命科学大爆炸才刚开始...- · 科普中国网kepuchina.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

2022 年，端粒到端粒（Telomere-to-Telomere, T2T）联盟基于 PacBio HiFi 与 Oxford Nanopore 超长读长数据，发表了首个无缺口的人类基因组序列 T2T-CHM13，补上了 HGP 遗留的近 8% 未解析区域。^{2424生命科学大爆炸才刚开始...- · 科普中国网kepuchina.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

基因组学时代的一个常被忽视的后果是「教科书滞后」：高中生物仍以孟德尔式 A/a 单基因模型为主，而当代研究已转向基因突变频率、多基因效应与表观遗传调控等框架，公众理解与前沿研究之间存在明显落差。^{2424生命科学大爆炸才刚开始...- · 科普中国网kepuchina.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开|2525图文详情——科普中国资源服务cloud.kepuchina.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

单细胞层面的分析并非始于高通量测序：早在显微技术确立细胞学说之后，微生物学与细胞生物学就发展出单菌落分离与单细胞培养等最早的单细胞操作手段，用于获得遗传背景一致的细胞群体。^{2626正在检查您的浏览器 - reCAPTCHApmc.ncbi.nlm.nih.gov前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

单细胞技术的发展路径可以按建库方式与方法学两条线索梳理：一条是单细胞转录组测序建库策略的演进（如 Strt-seq 的单细胞标记逆转录、Cel-seq 的线性扩增测序），另一条是原位与空间方法（如 seqFISH 的序贯荧光原位杂交、空间转录组 ST、CODEX 的多重蛋白原位检测）。^{2727正在检查您的浏览器 - reCAPTCHApmc.ncbi.nlm.nih.gov前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

单细胞技术与多组学整合是这一领域近年最显著的方向：scCAT-seq 在同一细胞中同时读取染色质可及性与转录组，scNMT-seq 在同一细胞中联合测量核小体占据、DNA 甲基化与转录组，SCAN-seq 则借助纳米孔技术实现单细胞全长 RNA 的扩增与测序。^{2727正在检查您的浏览器 - reCAPTCHApmc.ncbi.nlm.nih.gov前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

在单细胞方法谱系中，Mars-seq 代表大规模并行单细胞 RNA 测序路线，其命名即强调通量上的「大规模并行」，与早期一次处理少量细胞的建库方案形成对照。^{2727正在检查您的浏览器 - reCAPTCHApmc.ncbi.nlm.nih.gov前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

把单细胞技术放回生命科学史看，它延续了「技术驱动学科」的既有模式：十七世纪显微镜的发明带来细胞的发现，十九世纪确立细胞学说，此后显微与染色技术的持续革新不断推进对细胞及亚细胞结构与组成的认识，单细胞分析是这一链条在分子层面的延伸。^{2626正在检查您的浏览器 - reCAPTCHApmc.ncbi.nlm.nih.gov前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

DNA（脱氧核糖核酸）是由四种脱氧核苷酸（腺嘌呤 A、鸟嘌呤 G、胞嘧啶 C、胸腺嘧啶 T）通过磷酸二酯键连接而成的线性多聚体，两条互补链以反向平行方式缠绕成双螺旋；A 与 T、G 与 C 之间分别形成两对和三对氢键，这一碱基互补配对规则是遗传信息精确复制与传递的化学基础。^{2828正在确认你是不是机器人！libcatalog.embl.de前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

在真核细胞中，绝大部分 DNA 位于有明确边界的细胞核内；而细菌与古菌的 DNA 则存在于细胞质中，不形成细胞核结构。这一分布差异是区分真核与原核细胞的基本特征之一。^{2828正在确认你是不是机器人！libcatalog.embl.de前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

不同物种乃至同一物种不同个体的 DNA 分子在长度（碱基对数）和碱基组成比例上存在显著差异，基因组大小与碱基组成（如 GC 含量）是描述一个物种基因组特征的两项基础参数。^{2828正在确认你是不是机器人！libcatalog.embl.de前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

DNA 分子在体外是脆弱的：机械剪切力（如移液、涡旋）即可将其长链打断，因此操作高分子量 DNA 时需要温和处理；这一物理特性在长读长测序和基因组 DNA 提取中构成实际限制。^{2828正在确认你是不是机器人！libcatalog.embl.de前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

中心法则（Central Dogma）描述遗传信息从 DNA 流向 RNA、再流向蛋白质的基本路径：DNA 通过转录（transcription）把信息抄录为 RNA，RNA 再通过翻译（translation）指导蛋白质合成。分子生物学正是以分子层次研究这一信息流各环节作用机制的学科。^{2929N2 核酸投影片juang.bst.ntu.edu.tw前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

中心法则的经典表述并非单向不可逆：反转录现象（RNA 作为模板合成 DNA）主要发生在病毒中，许多病毒的遗传物质是 RNA，需反转录为 DNA 才能整合进宿主（细菌或动植物）的染色体 DNA。这一事实表明信息流可以出现 RNA→DNA 的反向步骤。^{2929N2 核酸投影片juang.bst.ntu.edu.tw前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

转录（transcription）一词的中文译名取「抄录」之意，强调该过程是把 DNA 上的信息逐一抄录成 RNA，类似复印机逐字复制原件；而 RNA 到蛋白质的翻译（translation）则涉及遗传密码的转换，两者在信息保真机制上性质不同。^{2929N2 核酸投影片juang.bst.ntu.edu.tw前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

转录是遗传信息表达的第一步：以DNA为模板、由RNA聚合酶催化合成RNA。转录具有不对称性，即对一个特定基因而言，双链DNA中只有一条链作为模板链（模板链），另一条链称为编码链，其序列与转录出的RNA序列（除T/U差异外）一致。^{3030适用于本科生: 教学大纲aike.smu.edu.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

转录过程通常划分为三个阶段：起始、链的延长和终止。在起始阶段，RNA聚合酶识别启动子并形成转录起始复合物；延长阶段由RNA聚合酶沿模板链移动并逐个添加核苷酸；终止阶段则由不依赖ρ因子的终止子或依赖ρ因子的终止机制释放RNA产物。^{3030适用于本科生: 教学大纲aike.smu.edu.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

原核生物与真核生物的转录过程存在显著差异：原核生物（如大肠杆菌）的RNA聚合酶全酶由核心酶（α2ββ'ω）与σ因子组成，σ因子负责识别启动子；真核生物则具有多种RNA聚合酶（RNA聚合酶I、II、III），分别负责不同类别RNA的合成，且需要通用转录因子参与起始。^{3030适用于本科生: 教学大纲aike.smu.edu.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

真核生物转录生成的初级转录本（pre-mRNA）需要经过转录后加工才能成为成熟mRNA，主要包括5'端加帽（形成m7GpppN帽结构）、3'端加尾（添加多聚腺苷酸尾巴）以及内含子的剪接。断裂基因模型解释了真核基因中内含子与外显子交替排列的结构。^{3030适用于本科生: 教学大纲aike.smu.edu.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

mRNA的选择性剪接是指同一个pre-mRNA通过不同的剪接方式产生多种成熟mRNA，从而翻译出不同的蛋白质异构体，这是真核生物蛋白质组多样性的重要来源之一。RNA编辑则是指在转录后水平改变RNA序列（如碱基插入、删除或替换）的过程，可进一步扩展遗传信息的编码容量。^{3030适用于本科生: 教学大纲aike.smu.edu.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

翻译是以mRNA为模板、在核糖体上合成多肽链的过程。翻译模板mRNA上的遗传密码以三联体密码子形式存在，具有连续性、简并性、通用性和摆动性等特点。tRNA通过其反密码子与mRNA密码子配对，并由氨酰-tRNA合成酶催化氨基酸与tRNA的活化连接。^{3030适用于本科生: 教学大纲aike.smu.edu.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

核糖体是蛋白质生物合成的装置。翻译过程可分为起始、延长和终止三个阶段。延长阶段通过核糖体循环进行，每一循环包括进位（氨酰-tRNA进入A位）、转肽（肽键形成）和移位（核糖体沿mRNA移动一个密码子）三个步骤。^{3030适用于本科生: 教学大纲aike.smu.edu.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

原核生物与真核生物的翻译起始机制不同：原核生物mRNA通过Shine-Dalgarno序列与核糖体小亚基16S rRNA配对，形成翻译起始复合物；真核生物mRNA则通过5'端帽子结构招募核糖体小亚基，并依赖起始因子（eIFs）和Met-tRNAi形成起始复合物。^{3030适用于本科生: 教学大纲aike.smu.edu.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

新合成的多肽链需要经过翻译后加工才能成为有功能的蛋白质，包括多肽链折叠为天然构象、一级结构的修饰（如N端甲硫氨酸的切除、个别氨基酸的共价修饰、多肽链的水解修剪）、空间结构的修饰（如辅基连接、亚基聚合、疏水脂链共价连接）以及蛋白质合成后的靶向输送（如分泌蛋白的靶向输送）。^{3030适用于本科生: 教学大纲aike.smu.edu.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

蛋白质生物合成可被多种抗生素和毒素干扰抑制，例如四环素、氯霉素、链霉素、嘌呤霉素和放线菌酮等抗生素，以及某些毒素和干扰素，它们作用于翻译过程的不同环节。^{3030适用于本科生: 教学大纲aike.smu.edu.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

基因表达调控指细胞通过控制基因在何时、何地、以何种强度转录成 RNA，以及转录后如何加工、翻译和降解，从而决定蛋白质种类与数量的整套机制；在原核生物中，调控主要发生在转录起始阶段，在真核生物中则分布在染色质、转录、RNA 加工、翻译和蛋白质降解等多个层次。^{3131Molecular Biology of the Gene (7th ed.) — Regulation of Gene Expressioncshlpress.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开|3232Gene Expression and Regulation — Nature Scitablenature.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

Jacob 与 Monod 于 1961 年在《分子生物学杂志》发表论文，提出操纵子模型，以大肠杆菌乳糖代谢系统解释基因表达的负调控与诱导机制，这是基因表达调控概念形成的奠基性工作。^{3333Genetic regulatory mechanisms in the synthesis of proteinssciencedirect.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

乳糖操纵子（lac operon）由阻遏蛋白 LacI、启动子、操纵基因和结构基因 lacZ、lacY、lacA 组成；在没有乳糖时 LacI 结合操纵基因阻断转录，乳糖存在时其代谢物异乳糖结合 LacI 使其从 DNA 上解离，从而诱导转录。^{3333Genetic regulatory mechanisms in the synthesis of proteinssciencedirect.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开|3434The lac operon — an inducible operon (Khan Academy)khanacademy.org前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

乳糖操纵子还受分解代谢物阻遏（catabolite repression）调控：葡萄糖缺乏时 cAMP 水平升高，cAMP 与 CAP 蛋白结合后激活转录；葡萄糖充足时 cAMP 水平低，转录效率下降，因此 lac 操纵子同时受诱导和碳源双重控制。^{3434The lac operon — an inducible operon (Khan Academy)khanacademy.org前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

色氨酸操纵子（trp operon）是负调控与衰减（attenuation）双重机制的经典例子：色氨酸充足时 Trp 阻遏蛋白结合操纵基因关闭转录；即使转录起始，前导区形成的衰减子结构也会在色氨酸充足时提前终止转录。^{3535Attenuation in the trp operon — NCBI Bookshelfncbi.nlm.nih.gov前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

真核基因转录起始需要 RNA 聚合酶 II 与通用转录因子（TFIIA、TFIIB、TFIID、TFIIE、TFIIF、TFIIH）在启动子上组装成转录起始前复合物，TFIID 中的 TATA 结合蛋白（TBP）识别 TATA 盒是组装的关键步骤。^{3636Eukaryotic transcription initiation — Nature Scitablenature.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

增强子（enhancer）是可与启动子相距数十至数百万碱基对、方向无关地增强转录的 DNA 元件；它通过招募转录因子并与启动子发生空间接触（染色质环化）发挥作用，是高等真核生物细胞类型特异性表达的主要决定因素之一。^{3737Enhancers: mechanisms of action and role in gene regulationnature.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开|3838Long-range enhancer–promoter contacts in gene expression controlnature.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

表观遗传调控包括 DNA 甲基化、组蛋白翻译后修饰（乙酰化、甲基化、磷酸化等）和染色质重塑；组蛋白乙酰化通常与活跃转录相关，而 H3K9me3、H3K27me3 等修饰与转录抑制和异染色质形成相关。^{4141Epigenetics — Nature Scitablenature.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

X 染色体失活是表观遗传调控的经典案例：哺乳动物雌性细胞中一条 X 染色体被 Xist 长非编码 RNA 覆盖并招募沉默复合物，最终形成转录沉默的巴氏小体，从而实现 X 连锁基因的剂量补偿。^{4242X-chromosome inactivation — Nature Scitablenature.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

微小 RNA（miRNA）是一类约 22 个核苷酸的内源非编码 RNA，通过与靶 mRNA 的 3' 非翻译区部分互补配对，抑制翻译或促进 mRNA 降解，从而在转录后水平负调控基因表达；Lee、Feinbaum 与 Ambros 于 1993 年在秀丽隐杆线虫中发现了首个 miRNA lin-4。^{4343The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14cell.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开|4444MicroRNAs: genomics, biogenesis, mechanism, and functioncell.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

RNA 干扰（RNAi）由 Fire 与 Mello 等于 1998 年在秀丽隐杆线虫中报道：双链 RNA 可高效、序列特异地沉默同源基因表达，该发现获得 2006 年诺贝尔生理学或医学奖。^{4545Potent and specific genetic interference by double-stranded RNA in Caenorhabditis elegansnature.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

可变剪接使一个基因产生多种 mRNA 异构体；人类基因组中约 95% 的多外显子基因存在可变剪接，剪接由剪接体（snRNP 与多种辅助蛋白组成）催化，并受顺式剪接增强子/沉默子和反式剪接因子调控。^{4646Alternative splicing — Nature Scitablenature.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

转录因子 p53 在 DNA 损伤等应激下被稳定并激活，作为序列特异性转录因子调控 CDKN1A（p21）、MDM2、BAX 等靶基因，介导细胞周期阻滞、DNA 修复或凋亡；TP53 在超过一半的人类癌症中发生突变。^{4747p53: a cellular gatekeeper for growth and divisioncell.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

NF-κB 通路是信号诱导型基因表达调控的典型：静息状态下 NF-κB 与抑制蛋白 IκB 结合滞留于胞质，刺激后 IκB 被 IKK 磷酸化并降解，NF-κB 进入细胞核激活免疫与炎症相关基因转录。^{4848NF-κB signaling — Nature Scitablenature.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

CRISPR-Cas9 等基因编辑工具本身来源于原核生物的适应性免疫系统，其天然功能就是基因表达调控与核酸降解；改造后的 dCas9 可融合转录激活或抑制结构域（CRISPRa/CRISPRi），用于可编程地调控内源基因表达。^{4949CRISPR-Cas systems: prokaryotic immune systems and tools for genome engineeringnature.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开|5050CRISPRi and CRISPRa: programmable control of gene expressioncell.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）使研究者能够在单个细胞水平测量转录组，从而揭示细胞类型特异的基因表达程序与异质性；该技术已成为发育生物学和免疫学中研究表达调控的标准手段之一。^{3737Enhancers: mechanisms of action and role in gene regulationnature.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

关于真核转录是否以“转录爆发”（transcriptional bursting）方式发生，学界已有较一致的实验证据：单个基因的转录在时间上呈脉冲式，启动子在不同活性状态间随机切换，这一现象在细菌到哺乳动物细胞中均被观察到。^{5151Transcriptional bursting: stochasticity in gene expressionnature.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

人类基因组计划（Human Genome Project，HGP）是一项国际合作的科学工程，1990 年由美国启动，并联合英国、日本、法国、德国等国共同推进，目标是用约 15 年时间完成人类 23 对染色体约 30 亿个碱基对的测序，绘制遗传图、物理图、序列图和转录图四张图谱。^{5353从1%到领跑全球基因研究，中国凭啥惊艳世界 | 杨焕明mmcs.cast.org.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

2003 年 4 月 14 日，美、中、英、日、德、法等国联合宣布人类基因组序列图提前绘制完成；该序列图覆盖人类基因组所含基因区域的 99%，精确率达到 99.99%。^{5353从1%到领跑全球基因研究，中国凭啥惊艳世界 | 杨焕明mmcs.cast.org.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

人类基因组计划历时 10 多年，耗资 27 亿美元，常被称作生命科学领域的“登月计划”。^{5353从1%到领跑全球基因研究，中国凭啥惊艳世界 | 杨焕明mmcs.cast.org.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

中国是唯一参与人类基因组计划的发展中国家，承担了计划中 1% 的任务，完成了 3 号染色体上 3000 万个碱基对的测序工作。^{5353从1%到领跑全球基因研究，中国凭啥惊艳世界 | 杨焕明mmcs.cast.org.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

中国加入人类基因组计划的推动过程始于 1997 年 11 月：在中国遗传学组青年委员会第一次会议上，杨焕明等人建议中国加入该计划并提出一整套构想，直接促成了中国科学院遗传研究所人类基因组中心的诞生。^{5353从1%到领跑全球基因研究，中国凭啥惊艳世界 | 杨焕明mmcs.cast.org.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

1999 年 7 月，中国科学院遗传研究所人类基因组中心以该中心名义向国际人类基因组测序协作组登记，申请加入“国际测序俱乐部”；国际人类基因组组织批准了申请并网上公布注册，该中心被国际人类基因组计划组织负责人称为“北京中心”（BEIJING CENTER）。^{5353从1%到领跑全球基因研究，中国凭啥惊艳世界 | 杨焕明mmcs.cast.org.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

作为 HGP 中国项目发起人，中国科学院院士杨焕明认为，参与 1% 任务的意义在于：如果不加入，中国在未来的生物技术领域将永远仰人鼻息；而这一参与促使中国成为全球率先能够独立完成大型基因组分析的国家之一，带动中国基因组学研究从追赶实现并跑，部分细分领域甚至领跑。^{5353从1%到领跑全球基因研究，中国凭啥惊艳世界 | 杨焕明mmcs.cast.org.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

高通量测序（high-throughput sequencing，又称下一代测序 NGS）指一次运行即可并行读取数百万至数十亿条 DNA 片段的测序技术，其核心思路是把基因组打断成片段、在片段两端接上接头、在固相表面或微珠上并行扩增成簇，再通过边合成边测序（sequencing-by-synthesis）逐轮读取碱基信号，从而把传统 Sanger 测序「一次一条读长」的通量提升了数个数量级。^{5454Next-generation DNA sequencingnature.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开|5555Sequencing technologies — the next generationnature.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

2005 年前后，454 Life Sciences 推出的焦磷酸测序平台（GS20/GS FLX）是第一个商业化的高通量测序系统，它用微珠乳液 PCR 扩增、在皮升级孔板上进行焦磷酸发光检测，单次运行可产出数十兆碱基量级的数据，被视为 NGS 时代的起点。^{5656Genome sequencing in microfabricated high-density picolitre reactorsnature.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开|5757The development and impact of 454 sequencingnature.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

Illumina 的 Solexa/Genome Analyzer 平台于 2006—2007 年投入商用，采用桥式扩增（bridge amplification）在流动池表面成簇、可逆终止子边合成边测序，凭借通量、成本和准确度的综合优势，逐步成为全球基因组测序的主力平台。^{5555Sequencing technologies — the next generationnature.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开|5858Illumina sequencing technologyillumina.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

高通量测序的典型工作流包括：文库构建（片段化、末端修复、加接头）、簇生成或乳液 PCR 扩增、大规模并行测序、碱基识别（base calling）与质量打分，最后经比对/组装和变异检测进入下游分析；其中「短读长 + 高覆盖度」是二代测序区别于 Sanger 测序的根本特征。^{5454Next-generation DNA sequencingnature.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开|5555Sequencing technologies — the next generationnature.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

二代测序的读长普遍较短（常见 50—300 bp 量级），这使其在检测大片段结构变异、串联重复、高同源区域以及从头组装复杂基因组时存在固有困难，需要借助长读长技术或多种数据联合组装来弥补。^{5959Long-read human genome sequencing and its applicationsnature.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开|6060The complete sequence of a human genomescience.org前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

以 PacBio 的单分子实时测序（SMRT）和 Oxford Nanopore 的纳米孔测序为代表的三代/长读长测序，可产生数千至数十万碱基量级的连续读长，并能直接检测 DNA 碱基修饰（如甲基化），在基因组完成图（telomere-to-telomere）组装和结构变异解析中发挥了关键作用。^{5959Long-read human genome sequencing and its applicationsnature.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开|6060The complete sequence of a human genomescience.org前往参考资料 ↓在新标签页中打开|6161Nanopore sequencing technology, bioinformatics and applicationsnature.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

测序成本的下降速度长期快于摩尔定律：人类全基因组测序从 2001 年草图阶段的约 1 亿美元量级，降到 2010 年代中期的约 1000 美元量级，使大规模人群基因组计划和临床测序在成本上变得可行。^{6262DNA Sequencing Costs: Datagenome.gov前往参考资料 ↓在新标签页中打开|6363The cost of sequencing a human genomegenome.gov前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

高通量测序已从单纯「读序列」扩展为多组学平台：RNA-seq 用于转录组定量与可变剪接分析，ChIP-seq/ATAC-seq 用于蛋白-DNA 互作与染色质可及性，宏基因组测序用于不依赖培养的微生物群落研究，这些应用共同构成了功能基因组学的主要数据来源。^{6464RNA-seq: a revolutionary tool for transcriptomicsnature.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开|6565Metagenomics: application of genomics to uncultured microorganismsnature.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

在临床方向，高通量测序已用于无创产前检测（NIPT，通过孕妇血浆游离 DNA 筛查胎儿染色体非整倍体）、肿瘤体细胞突变谱分析与液体活检、罕见病的外显子组/基因组诊断，以及病原体宏基因组检测；其临床落地受限于结果解释、假阳性/假阴性、偶然发现与监管审批等条件。^{6666Non-invasive prenatal testing using massively parallel sequencingnature.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开|6767Clinical whole-genome sequencing for rare disease diagnosisnature.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

测序数据的存储与算力已成为瓶颈之一：单个人类基因组原始数据可达数十至上百 GB，大规模队列（十万至百万人级）产生的数据量以 PB 计，推动了压缩格式、云端分析和专用硬件加速等方向的发展。^{6363The cost of sequencing a human genomegenome.gov前往参考资料 ↓在新标签页中打开|6868Genomic data compression and storage challengesnature.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

单细胞测序指在单个细胞分辨率上测定其核酸序列或分子状态的技术路线，与把成千上万个细胞混在一起测的批量（bulk）测序相对；它要解决的核心问题是批量测序只能给出群体平均值、掩盖细胞间异质性。^{6969解码生命奥秘 赋能技术提升——国家生物信息中心举办2025年第一期“单细胞组学前沿技术与多维组学整合分析”培训班----中国科学院北京基因组研究所（国家生物信息中心）big.ac.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

单细胞转录组测序（scRNA-seq）是单细胞组学中应用最广的分支，流程通常包括单细胞分离与条形码标记、文库构建、高通量测序，以及从原始数据处理、质控、细胞亚群注释到轨迹分析的下游分析。^{6969解码生命奥秘 赋能技术提升——国家生物信息中心举办2025年第一期“单细胞组学前沿技术与多维组学整合分析”培训班----中国科学院北京基因组研究所（国家生物信息中心）big.ac.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

空间组学（空间转录组等）在保留组织空间位置信息的前提下测定分子表达，弥补了常规单细胞测序在解离组织时丢失空间坐标的缺陷；单细胞数据与空间组数据的整合分析已成为该领域的常规做法。^{6969解码生命奥秘 赋能技术提升——国家生物信息中心举办2025年第一期“单细胞组学前沿技术与多维组学整合分析”培训班----中国科学院北京基因组研究所（国家生物信息中心）big.ac.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

单细胞与空间组学已从技术开发走向生物医学应用，典型方向包括肿瘤异质性解析、免疫治疗生物标志物的临床转化研究，以及细胞类型识别与多组学整合中的机器学习方法。^{6969解码生命奥秘 赋能技术提升——国家生物信息中心举办2025年第一期“单细胞组学前沿技术与多维组学整合分析”培训班----中国科学院北京基因组研究所（国家生物信息中心）big.ac.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

中国国家生物信息中心（中国科学院北京基因组研究所）于2025年5月7日至9日举办第一期“单细胞组学前沿技术与多维组学整合分析”培训班，课程覆盖单细胞转录组、空间组、修饰组与免疫组数据的整合分析，并设置人工智能专题模块。^{6969解码生命奥秘 赋能技术提升——国家生物信息中心举办2025年第一期“单细胞组学前沿技术与多维组学整合分析”培训班----中国科学院北京基因组研究所（国家生物信息中心）big.ac.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

该培训中，中心荣誉研究员于军以《甲子之路——从基因组序列到“双单四定”》为题作报告，梳理了从早期基因组测序到当前多组学整合的技术演化脉络，说明单细胞技术被置于基因组学发展的延长线上理解。^{6969解码生命奥秘 赋能技术提升——国家生物信息中心举办2025年第一期“单细胞组学前沿技术与多维组学整合分析”培训班----中国科学院北京基因组研究所（国家生物信息中心）big.ac.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

CRISPR-Cas9 系统源自细菌和古菌的适应性免疫机制：宿主把入侵噬菌体或质粒的一小段 DNA 作为间隔序列（spacer）整合进 CRISPR 阵列，再由阵列转录出的 crRNA 引导 Cas9 核酸酶识别并切割再次入侵的同一序列。^{7070CRISPR-Cas systems: prokaryotes upgrade to adaptive immunitycell.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开|4949CRISPR-Cas systems: prokaryotic immune systems and tools for genome engineeringnature.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

2020 年诺贝尔化学奖授予 Jennifer Doudna 与 Emmanuelle Charpentier，理由是开发了一种基因组编辑方法；诺奖新闻稿明确将其指向 CRISPR-Cas9 基因剪刀。^{7171The Nobel Prize in Chemistry 2020 – Press releasenobelprize.org前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

2012 年 Jinek 等人在《Science》上证明，Cas9 是双 RNA 引导的核酸酶：天然的 crRNA 与 tracrRNA 可以通过一段连接序列融合为单一向导 RNA（sgRNA），仍能引导 Cas9 在体外定点切割含 PAM 的靶 DNA。^{7272A programmable dual-RNA-guided DNA endonuclease in adaptive bacterial immunityscience.org前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

化脓性链球菌（Streptococcus pyogenes）来源的 SpCas9 识别的 PAM 为 5'-NGG-3'，切割发生在 PAM 上游约 3 bp 处，产生平末端双链断裂；PAM 是 Cas9 区分自我与非我、并决定可靶向位点范围的关键约束。^{7272A programmable dual-RNA-guided DNA endonuclease in adaptive bacterial immunityscience.org前往参考资料 ↓在新标签页中打开|7373Structures of Cas9 endonucleases reveal RNA-mediated conformational activationscience.org前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

Cas9 蛋白由 REC 叶与 NUC 叶组成，NUC 叶含 RuvC 与 HNH 两个核酸酶结构域，分别切割非靶标链与靶标链；向导 RNA 与靶 DNA 形成异源双链后，HNH 结构域发生构象重排而激活切割。^{7373Structures of Cas9 endonucleases reveal RNA-mediated conformational activationscience.org前往参考资料 ↓在新标签页中打开|7474Crystal structure of Cas9 in complex with guide RNA and target DNAcell.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

向导 RNA 与靶序列之间的配对并非严格全同：种子区（PAM 近端约 10–12 nt）错配通常显著削弱切割，而 PAM 远端错配的容忍度较高，这是 CRISPR-Cas9 脱靶活性的主要分子来源之一。^{7474Crystal structure of Cas9 in complex with guide RNA and target DNAcell.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开|7575Genome-wide detection of off-target effects of CRISPR-Cas9nature.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

2013 年，张锋团队与 Church 团队分别在《Science》上报道，用 Cas9/sgRNA 在哺乳动物细胞（包括小鼠与人类细胞）中实现了内源基因位点的定点切割与编辑，把 CRISPR 从体外体系推进到真核基因组编辑。^{7676Multiplex genome engineering using CRISPR/Cas systemsscience.org前往参考资料 ↓在新标签页中打开|7777Genome engineering using the CRISPR-Cas9 systemnature.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

Cas9 造成的双链断裂主要通过非同源末端连接（NHEJ）修复，易产生插入/缺失（indel）从而敲除基因；若提供同源模板，则可通过同源定向修复（HDR）实现精确替换，但 HDR 在多数细胞类型中效率远低于 NHEJ。^{7878Genome editing with engineered nucleases: repair pathways and applicationsnature.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开|7979Repair of double-strand breaks induced by CRISPR-Cas9 leads to large deletions and complex rearrangementsnature.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

为降低脱靶与提升精度，研究界发展出 Cas9 切口酶（nickase）与配对双切口策略、以及高保真变体（如 SpCas9-HF1、eSpCas9、HiFi Cas9），通过削弱非特异性 DNA 结合来改善靶向特异性。^{8080High-fidelity CRISPR-Cas9 nucleases with no detectable genome-wide off-target effectsnature.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开|8181Rationally engineered Cas9 nucleases with improved specificityscience.org前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

碱基编辑器（base editor）把失活的 Cas9（dCas9）或切口酶与脱氨酶融合，在不产生双链断裂的前提下实现 C•G→T•A 或 A•T→G•C 的单碱基转换；先导编辑（prime editing）则用 Cas9 切口酶–逆转录酶融合蛋白加 pegRNA 实现小片段插入、缺失与替换。^{8282Programmable editing of a target base in genomic DNA without double-stranded DNA cleavagenature.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开|8383Search-and-replace genome editing without double-strand breaks or donor DNAnature.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

CRISPR-Cas9 的体内递送仍受限于载体容量、组织靶向性与免疫原性：腺相关病毒（AAV）载容量约 4.7 kb，而 SpCas9 加 sgRNA 的编码序列接近该上限，因此常需使用更小的 Cas 同源物或双载体策略。^{8888In vivo delivery of CRISPR-Cas9: challenges and opportunitiesnature.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开|8989Adeno-associated virus vector biology and CRISPR deliverynature.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

碱基编辑（base editing）与先导编辑（prime editing）被归为在 CRISPR 基因编辑 之后发展起来的「新一代基因编辑技术」，其共同特征是无需制造 DNA 双链断裂即可在基因组特定位点引入修改，从而在原理上规避了传统 CRISPR-Cas9 切割后由细胞修复（NHEJ/HR）带来的不可控插入缺失与染色体异常风险。^{2525图文详情——科普中国资源服务cloud.kepuchina.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

碱基编辑的核心思路是把失去核酸酶活性的 Cas 蛋白（nCas9 或 dCas9）与脱氨酶融合，将胞嘧啶（C）脱氨为尿嘧啶（U）再经复制/修复固定为胸腺嘧啶（T），或将腺嘌呤（A）脱氨为次黄嘌呤（I）被读作鸟嘌呤（G），从而实现 C·G→T·A 或 A·T→G·C 的「点突变」式转换，而不产生双链断裂。^{2525图文详情——科普中国资源服务cloud.kepuchina.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

先导编辑（prime editing）由 David Liu 团队于 2019 年在《Nature》报道，使用 Cas9 切口酶（H840A）与逆转录酶融合，配合含引物结合位点（PBS）与逆转录模板（RTT）的 pegRNA，在切口处直接写入新的遗传信息，可执行所有 12 种碱基替换以及小片段插入与删除。^{2525图文详情——科普中国资源服务cloud.kepuchina.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

2026 年 3 月，一款基于 CRISPR-Cas9 的体内基因编辑药物获中国国家药监局批准上市，用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR），被报道为国内首款获批的基因编辑药物；该事件被作为基因编辑从实验室走向临床的标志性节点，与碱基编辑、先导编辑等新一代工具的临床转化形成时间上的对照。^{2525图文详情——科普中国资源服务cloud.kepuchina.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

在适应症定位上，碱基编辑与先导编辑主要面向由单碱基突变或小片段插入缺失引起的遗传病（如镰状细胞贫血、地中海贫血、血友病等点突变类疾病），这与材料中列举的「单个碱基突变或几个碱基缺失、插入导致遗传病」的病因学描述一致。^{2525图文详情——科普中国资源服务cloud.kepuchina.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

基因编辑在人类中的临床应用目前主要分为两类：一类是体细胞编辑，改变的是患者本人的非生殖细胞，其结果不会传给后代；另一类是生殖系编辑，改变的是配子、受精卵或早期胚胎，修改会随生殖细胞传递给后代。德国联邦议院技术评估局（TAB）的报告指出，正是基因编辑技术才使生殖系遗传修饰成为可能，而生殖系干预是伦理辩论的中心。^{9191TAB - Service - News - News archive - Human genome editing - Hopes or Hubris?tab-beim-bundestag.de前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

TAB 报告将人类基因组编辑的潜在医学应用与伦理、监管问题并列讨论，指出该技术在人类中的应用带来了对新疗法的希望，但对人类生殖系可能的可遗传干预也提出了根本性的伦理问题。^{9191TAB - Service - News - News archive - Human genome editing - Hopes or Hubris?tab-beim-bundestag.de前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

CRISPR-Cas9 工具的发现被授予 2020 年诺贝尔奖，TAB 将其视为基因工程的最新变体，并以此作为人类基因组编辑讨论的技术起点。^{9191TAB - Service - News - News archive - Human genome editing - Hopes or Hubris?tab-beim-bundestag.de前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

体细胞基因编辑的临床应用已从罕见病治疗扩展到更常见的疾病领域，代表性方向包括镰状细胞病与β地中海贫血的体外造血干细胞编辑、以及体内递送的基因编辑疗法；这些疗法的长期安全性与可及性仍是持续评估的对象。^{9191TAB - Service - News - News archive - Human genome editing - Hopes or Hubris?tab-beim-bundestag.de前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

伦理争议的核心议题包括：生殖系编辑的可遗传性及其对后代同意权的侵蚀、脱靶效应与嵌合体带来的不确定性、增强性用途与治疗性用途的边界，以及技术可及性与全球健康公平。TAB 报告将这些议题作为跨学科辩论的组成部分加以梳理。^{9191TAB - Service - News - News archive - Human genome editing - Hopes or Hubris?tab-beim-bundestag.de前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

2018 年贺建奎事件后，科学界与监管机构普遍强化了对生殖系编辑的禁令与披露要求，中国相关立法与司法程序亦随之推进；该事件成为全球生殖系编辑治理讨论的转折点。^{9191TAB - Service - News - News archive - Human genome editing - Hopes or Hubris?tab-beim-bundestag.de前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

蛋白质折叠问题指一条新合成的多肽链如何在细胞内自发或在他者协助下找到其功能性的三维结构；这一过程的热力学研究可追溯到 1931 年中国科学家吴宪在《Chinese Journal of Physiology》上发表的蛋白质变性理论，被视为世界上第一个蛋白质变性理论。^{9393"后AlphaFold时代"的蛋白质折叠问题----中国科学院生物物理研究所ibp.cas.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

20 世纪六七十年代，Anfinsen 提出蛋白质折叠的热力学假说，认为天然结构是序列所决定的热力学最稳定状态；同一时期邹承鲁小组在牛胰岛素人工全合成中提出「天然胰岛素的结构是所有 AB 异构物中最稳定的结构之一」，同样蕴含折叠的热力学问题。^{9393"后AlphaFold时代"的蛋白质折叠问题----中国科学院生物物理研究所ibp.cas.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

Anfinsen 与邹承鲁的实验都发现蛋白质折叠与环境因素有关，说明折叠过程除热力学外还包含动力学问题；沿热力学方向，Wolynes 于 1995 年首次系统阐述了蛋白质折叠的能量景观（energy landscape）模型。^{9393"后AlphaFold时代"的蛋白质折叠问题----中国科学院生物物理研究所ibp.cas.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

在动力学研究方面，人们依据实验与计算机模拟提出了多种现象学模型来描述折叠过程中的结构变化；如今已可测定折叠过程中多种热力学参数的变化。^{9393"后AlphaFold时代"的蛋白质折叠问题----中国科学院生物物理研究所ibp.cas.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

分子伴侣（chaperone）是一类协助细胞内蛋白质正确折叠的分子机器；真核细胞中双环背对背堆叠的多聚体分子伴侣素 chaperonin TRiC/CCT 是最复杂的分子伴侣之一，可帮助约 5–10% 胞质蛋白的折叠，其中包括许多重要的结构和调节蛋白。^{9292丛尧-中国科学院大学-UCASpeople.ucas.ac.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

蛋白质折叠中的缺陷通常伴随多种人类疾病，包括癌症以及由蛋白聚集引起的神经退行性疾病，如帕金森氏综合症和亨廷顿舞蹈病。^{9292丛尧-中国科学院大学-UCASpeople.ucas.ac.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

TRiC/CCT 研究的关键问题包括：它如何识别并结合底物、三磷酸腺苷（ATP）触发下其构象变化与底物正确折叠之间的相互关系，以及重要分子伴侣与其辅伴侣（co-chaperone）如何协同协助底物蛋白的折叠与解聚。^{9292丛尧-中国科学院大学-UCASpeople.ucas.ac.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

冷冻电镜（cryo-EM）单颗粒重构与低温电子断层扫描（cryo-Electron Tomography）结合生物信息学和分子柔性装配等计算工具，是解析分子伴侣协助下蛋白质折叠与解聚机理的主要实验手段；相关课题组还发展了二维快速转动匹配方法 FRM2D，并已嵌入单颗粒重构软件包 EMAN 中供全球用户免费使用。^{9292丛尧-中国科学院大学-UCASpeople.ucas.ac.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

以 AlphaFold 为代表的深度学习蛋白质结构预测方法可在数秒内完成原子分辨率的蛋白质结构预测，目前几乎地球上所有已知蛋白质的结构都已被预测，生命科学由此进入所谓「后 AlphaFold 时代」。^{9393"后AlphaFold时代"的蛋白质折叠问题----中国科学院生物物理研究所ibp.cas.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开|9494AlphaFold — Google DeepMinddeepmind.google前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

AlphaFold Protein Structure Database 收录了超过 2 亿个蛋白质结构预测，AlphaFold Server 由 AlphaFold 3 驱动，可预测蛋白质在细胞中与其他分子的相互作用。^{9494AlphaFold — Google DeepMinddeepmind.google前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

冷冻电子显微学（cryo-EM，冷冻电镜）是当前结构生物学最重要的手段之一，其核心方法是对快速冷冻保存的近生理状态生物样品进行透射电子显微成像，再通过三维重构算法解析生物大分子复合物、亚细胞器乃至细胞的高分辨率三维结构。^{9595冷冻电镜平台-清华大学蛋白质研究技术中心phoenix.tsinghua.edu.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

冷冻电镜的样品制备流程包括负染样品制备、等离子清洗、镀膜与快速冷冻（玻璃化）等步骤；数据采集后可按研究对象尺度选择单颗粒分析、电子断层成像分析或微晶电子衍射（MicroED）等不同技术路线。^{9595冷冻电镜平台-清华大学蛋白质研究技术中心phoenix.tsinghua.edu.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

现代高分辨率冷冻电镜平台的主力设备是 300 kV 场发射透射电子显微镜，典型机型为 Thermo Fisher Scientific 的 Titan Krios 系列，并常配备能量过滤器与球差校正器以提升成像质量；200 kV 级别的 Talos Arctica、Tecnai Arctica 等机型则用于筛查与中等分辨率数据采集。^{9595冷冻电镜平台-清华大学蛋白质研究技术中心phoenix.tsinghua.edu.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

以清华大学蛋白质研究技术中心的冷冻电镜平台为例，截至 2025 年 8 月，主要依托该平台在 Cell、Nature、Science 上发表论文已超过 90 篇，解析对象涵盖剪接体、离子通道、藻胆体、呼吸链复合物等，达到原子级分辨率。^{9595冷冻电镜平台-清华大学蛋白质研究技术中心phoenix.tsinghua.edu.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

冷冻电镜与 X 射线晶体学、核磁共振波谱学并列为结构生物学的三大实验手段；其中冷冻电镜的优势在于无需获得大尺寸高质量晶体，可处理难结晶或异质性强的膜蛋白、超大分子机器与柔性复合物。^{9595冷冻电镜平台-清华大学蛋白质研究技术中心phoenix.tsinghua.edu.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

冷冻电镜三维重构依赖大量二维投影图像的分类与平均，图像信噪比低、样品优选取向与构象异质性会直接影响最终密度图的质量与解读，因此数据处理流程与验证标准是该领域持续讨论的方法学议题。^{9595冷冻电镜平台-清华大学蛋白质研究技术中心phoenix.tsinghua.edu.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

AlphaFold 等端到端深度学习方法是当前蛋白质结构预测的主流路线，但其在大型蛋白质组装体上的准确性受限于体系尺寸与多链相互作用的复杂性；这一局限在 2026 年发表的 HDOCK-Multimer 工作中被明确列为待解决问题。^{9696HDOCK-Multimer: improved structure prediction of large protein complexes by integrating docking and combinatorial assemblypubmed.ncbi.nlm.nih.gov前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

HDOCK-Multimer（HDM）由 Xuan Yao 等人提出，发表于 Nature Computational Science（DOI: 10.1038/s43588-026-01062-1，PMID 42875608），其思路是把分子对接与组合装配整合进同一框架，以处理多链组合结合空间过大的问题。^{9696HDOCK-Multimer: improved structure prediction of large protein complexes by integrating docking and combinatorial assemblypubmed.ncbi.nlm.nih.gov前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

HDM 的出发点之一是：对接方法能处理大蛋白，但面对多链的巨大组合结合空间时效率受限；装配方法可绕开该问题，却高度依赖子组件预测的质量。HDM 试图把两者结合以互补短板。^{9696HDOCK-Multimer: improved structure prediction of large protein complexes by integrating docking and combinatorial assemblypubmed.ncbi.nlm.nih.gov前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

2026 年 4 月，名城大学奥村裕纪教授、卡罗林斯卡研究所 Luca Jovine 与剑桥大学 Randy J. Read 等组成的国际团队开发了 ROCKET 方法，把 AlphaFold 直接整合进实验结构解析流程，成果于 2026 年 4 月 1 日（日本时间）在线发表于 Nature Methods。^{9797【名城大学】世界初！タンパク質構造決定を劇的に加速させる 「ROCKET」法を開発　AI予測と実験データを融合した革新的手法researchmap.jp前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

ROCKET 的核心做法是让 AI 神经网络本身去拟合实验数据（即对网络做条件化优化），从而取代传统上依赖人工的模型校正环节，实现更高精度、更快的结构确定。^{9797【名城大学】世界初！タンパク質構造決定を劇的に加速させる 「ROCKET」法を開発　AI予測と実験データを融合した革新的手法researchmap.jp前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

ROCKET 面向 X 射线晶体学与冷冻电镜等实验数据，声称在低分辨率数据上也能借助 AlphaFold 的先验知识构建高可信度分子模型，从而把 AI 预测与实验数据从「先后串联」变为「直接融合」。^{9797【名城大学】世界初！タンパク質構造決定を劇的に加速させる 「ROCKET」法を開発　AI予測と実験データを融合した革新的手法researchmap.jp前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

AI 结构预测与实验结构解析的关系正在从「预测替代实验」转向「预测辅助实验」：HDM 处理实验难以覆盖的大型复合物，ROCKET 则把预测模型作为先验注入实验数据的解释过程，两条路线共同指向预测与实验的耦合。^{9696HDOCK-Multimer: improved structure prediction of large protein complexes by integrating docking and combinatorial assemblypubmed.ncbi.nlm.nih.gov前往参考资料 ↓在新标签页中打开|9797【名城大学】世界初！タンパク質構造決定を劇的に加速させる 「ROCKET」法を開発　AI予測と実験データを融合した革新的手法researchmap.jp前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

细胞学说（cell theory）在19世纪由施莱登（Matthias Schleiden）与施旺（Theodor Schwann）提出，后经魏尔肖（Rudolf Virchow）补充「一切细胞来自细胞」（omnis cellula e cellula），确立了细胞是生物体结构与功能的基本单位这一现代生命科学的基石命题。^{9898Cell Theorybritannica.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

按细胞结构，生命可分为原核细胞与真核细胞两大类：原核细胞没有膜包被的细胞核和内膜系统，真核细胞则具有细胞核及由内膜分化而来的细胞器（内质网、高尔基体、线粒体、溶酶体等）。^{9898Cell Theorybritannica.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开|9999Molecular Biology of the Cell, 6th editionncbi.nlm.nih.gov前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

内共生学说（endosymbiotic theory）认为线粒体和叶绿体源自被宿主细胞吞噬后未被消化的细菌，主要证据包括它们拥有自己的环状DNA、70S型核糖体、双层膜结构，以及其分裂方式与细菌二分裂相似。该学说由林恩·马古利斯（Lynn Margulis）在20世纪60—70年代系统化。^{100100Endosymbiotic theorybritannica.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

细胞膜的基本结构是磷脂双分子层，1972年辛格（S. J. Singer）与尼科尔森（G. Nicolson）提出「流动镶嵌模型」（fluid mosaic model），把膜描述为蛋白质镶嵌或附着于可流动的脂质双层之中。^{101101The Fluid Mosaic Model of the Structure of Cell Membranesscience.org前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

细胞骨架由微丝（肌动蛋白纤维）、微管和中间纤维三类主要成分构成，参与维持细胞形态、细胞运动、胞内物质运输和细胞分裂。^{9999Molecular Biology of the Cell, 6th editionncbi.nlm.nih.gov前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

真核细胞周期通常划分为间期（G1、S、G2）与有丝分裂期（M），其中S期完成DNA复制；细胞周期的推进由周期蛋白（cyclin）与周期蛋白依赖性激酶（CDK）复合物驱动，并受检查点（checkpoint）监控。^{102102The Cell Cyclencbi.nlm.nih.gov前往参考资料 ↓在新标签页中打开|103103Cell Cycle Checkpointsnature.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

2001年诺贝尔生理学或医学奖授予利兰·哈特韦尔（Leland Hartwell）、蒂姆·亨特（Tim Hunt）和保罗·纳斯（Paul Nurse），表彰他们发现细胞周期的关键调控因子（CDK与cyclin）。^{104104The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2001nobelprize.org前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

细胞周期的关键检查点包括G1/S检查点（限制点，决定是否进入DNA复制）、G2/M检查点（确认DNA复制完成且无损伤后进入有丝分裂）以及纺锤体组装检查点（spindle assembly checkpoint，确保染色体正确附着于纺锤体后再进入后期）。^{102102The Cell Cyclencbi.nlm.nih.gov前往参考资料 ↓在新标签页中打开|103103Cell Cycle Checkpointsnature.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

细胞凋亡（apoptosis）是受基因调控的程序性细胞死亡，与坏死（necrosis）在形态和机制上不同；其在发育、组织稳态和免疫耐受中起关键作用。^{105105Apoptosisncbi.nlm.nih.gov前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

细胞周期的时长因细胞类型和生物种类差异很大：哺乳动物典型体细胞周期约为24小时，而早期胚胎卵裂周期可短至数十分钟；酵母等单细胞真核生物的周期通常以小时计。^{102102The Cell Cyclencbi.nlm.nih.gov前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

有丝分裂（mitosis）包括前期、前中期、中期、后期和末期，最终将复制后的染色体均分到两个子细胞；减数分裂（meiosis）则通过一次复制、两次分裂产生单倍体配子，并在前期I发生同源重组。^{9999Molecular Biology of the Cell, 6th editionncbi.nlm.nih.gov前往参考资料 ↓在新标签页中打开|103103Cell Cycle Checkpointsnature.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

细胞周期失调与癌症发生密切相关：癌基因激活或抑癌基因（如p53、RB）失活可导致细胞绕过检查点、持续增殖。^{103103Cell Cycle Checkpointsnature.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开|107107p53 and cell cycle regulationncbi.nlm.nih.gov前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

细胞核内的染色质按层次折叠：DNA缠绕组蛋白八聚体形成核小体（nucleosome），核小体串珠进一步折叠为30 nm纤维，并在更高层次组织为拓扑关联结构域（TAD）等结构。^{108108Chromatin structure and nucleosomenature.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

细胞自噬（autophagy）是细胞通过双层膜自噬体将胞内组分运至溶酶体降解并回收的途径，大隅良典因在酵母中揭示自噬的分子机制而获2016年诺贝尔生理学或医学奖。^{109109The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2016nobelprize.org前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

细胞生物学研究长期依赖模式生物，包括酿酒酵母、秀丽隐杆线虫、果蝇、斑马鱼、小鼠等；这些体系在细胞周期、细胞死亡和细胞器功能研究中贡献了大量基础发现。^{110110Model organismsnature.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

细胞周期检查点与DNA损伤应答的核心分子（如ATM、ATR、p53）在进化上高度保守，从酵母到人类共享相似信号逻辑，这也是用模式生物研究人类细胞周期调控的基础。^{103103Cell Cycle Checkpointsnature.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开|107107p53 and cell cycle regulationncbi.nlm.nih.gov前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

干细胞指具有自我更新能力并能在特定条件下分化为一种或多种功能细胞类型的细胞；按发育潜能可分为全能性、多能性、多能（pluripotent/multipotent，中文常译「多能」与「亚全能」并存，术语易混）与单能性干细胞。多能性干细胞（胚胎干细胞、诱导多能干细胞）可产生成体所有细胞类型，但不能单独发育成完整个体。^{111111彭广敦-中国科学院大学-UCASpeople.ucas.edu.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

人类胚胎干细胞存在「始发态（primed）」与「原始态（naive）」两种多能性状态；原始态中存在一类具有体内 8-细胞期胚胎特征的亚群，称为 8-细胞样细胞（8CLCs），具备合子基因组激活（ZGA）分子特征，并兼具胚胎与胚外组织发育潜能。^{112112内蒙古自治区科学技术厅_解锁人类干细胞“全能性”开关，为再生医学带来全新可能kjt.nmg.gov.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

2026 年发表的一项研究由内蒙古大学吴宝江、李喜和、张涌团队与剑桥大学 M. Azim Surani 团队合作，首次系统阐明 NELFA 在人类胚胎干细胞多能性转换与 8CLCs 激活中的核心调控机制，为解析人类早期胚胎发育与合子基因组激活提供了新的体外细胞模型。^{112112内蒙古自治区科学技术厅_解锁人类干细胞“全能性”开关，为再生医学带来全新可能kjt.nmg.gov.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

该研究综合使用 CRISPR 激活/干扰（CRISPRa/i）、RNA-seq、ATAC-seq、CUT&Tag-seq 与全基因组亚硫酸氢盐测序（WGBS）等技术，从分子、细胞与胚胎水平解析 NELFA 对多能性维持与 8CLCs 激活的调控机制，成果发表于《自然通讯》（Nature Communications）。^{112112内蒙古自治区科学技术厅_解锁人类干细胞“全能性”开关，为再生医学带来全新可能kjt.nmg.gov.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

在干细胞与再生研究中，单细胞多组学测序、单细胞谱系示踪与类器官被组合使用，用于解析胚胎与组织多能干细胞的动态发育分化过程及细胞谱系决定机制；空间转录组则用于在原位获取空间功能特异的干细胞转录组特征。^{111111彭广敦-中国科学院大学-UCASpeople.ucas.edu.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

细胞谱系信息（细胞的过去、现在与未来）的精确解码被视为解析发育程式、治愈疾病与延缓衰老的基础，而对细胞谱系的精准操控是基于细胞治疗与器官重建的再生医学应用的前提。^{111111彭广敦-中国科学院大学-UCASpeople.ucas.edu.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

「细胞学说」的核心概念——所有生命体皆由细胞组成、细胞是生命的基本单元、所有细胞都由此前的细胞变化而来——在 17 世纪显微镜发明与微生物观察之后被提出，成为现代生物学的重要基石。^{111111彭广敦-中国科学院大学-UCASpeople.ucas.edu.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

发育生物学是生物科学的重要基础分支学科之一，其研究内容与遗传学、细胞生物学、分子生物学等学科高度渗透、紧密关联；它应用现代科学技术与方法，从分子水平、亚显微水平和细胞水平揭示生物体从精子和卵的发生、受精、发育、生长直至衰老死亡的全过程及其机理。^{113113中国科学院广州生物医药与健康研究院硕士研究生培养方案（2022年新修订）--广州生物医药与健康研究院2024gibh.ac.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

在中国科学院的学科建制中，发育生物学被列为生物学一级学科下的二级学科专业之一，与细胞生物学等并列；中国科学院广州生物医药与健康研究院的硕士培养方案把转基因动物与克隆动物、发育与分子生物学、哺乳动物早期胚胎发育列为该方向的主要研究内容。^{113113中国科学院广州生物医药与健康研究院硕士研究生培养方案（2022年新修订）--广州生物医药与健康研究院2024gibh.ac.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

发育生物学与细胞生物学在研究对象上高度重叠：两者都关注细胞层面的结构与行为，但发育生物学更强调从受精卵到成体过程中细胞命运决定、分化与形态建成的时序性问题，因此常被视作细胞生物学向时间维度的延伸。^{113113中国科学院广州生物医药与健康研究院硕士研究生培养方案（2022年新修订）--广州生物医药与健康研究院2024gibh.ac.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

发育生物学的经典研究路径依赖模式生物，包括果蝇、线虫、斑马鱼、非洲爪蟾、小鼠等；这些模式体系使得从基因到形态的因果链条得以在实验室中被系统拆解，相关成果构成了现代发育遗传学的主体。^{113113中国科学院广州生物医药与健康研究院硕士研究生培养方案（2022年新修订）--广州生物医药与健康研究院2024gibh.ac.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

在应用层面，发育生物学与再生医学、辅助生殖、克隆动物与转基因动物制备等方向直接衔接；中国科学院广州生物医药与健康研究院把转基因动物与克隆动物、哺乳动物早期胚胎发育列为发育生物学方向的研究内容，体现了这一学科布局。^{113113中国科学院广州生物医药与健康研究院硕士研究生培养方案（2022年新修订）--广州生物医药与健康研究院2024gibh.ac.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

发育生物学与CRISPR 基因编辑等基因编辑工具的结合，使研究者能够在模式生物与哺乳动物胚胎中直接检验特定基因对发育过程的必要性，从而把传统的描述性胚胎学推进到因果检验层面。^{113113中国科学院广州生物医药与健康研究院硕士研究生培养方案（2022年新修订）--广州生物医药与健康研究院2024gibh.ac.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

先天免疫（innate immunity）是宿主抵御病原体的第一道防线，其识别依赖胚系基因编码的模式识别受体（PRR），如 Toll 样受体（TLR）、NOD 样受体（NLR）和 RIG-I 样受体（RLR），识别病原体相关分子模式（PAMP）与损伤相关分子模式（DAMP），反应迅速但无抗原特异性、不产生免疫记忆。^{114114The immune system in health and disease (5th edition), Chapter 2: Innate Immunityncbi.nlm.nih.gov前往参考资料 ↓在新标签页中打开|115115Approaching the asymptote? Evolution and revolution in immunologypubmed.ncbi.nlm.nih.gov前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

Janeway 于 1989 年在 Cold Spring Harbor Symposium 上提出模式识别理论，预言存在胚系编码的受体识别病原体保守结构；此后 TLR4 被确认为脂多糖（LPS）受体，成为先天免疫识别分子机制的第一个确证实例。^{114114The immune system in health and disease (5th edition), Chapter 2: Innate Immunityncbi.nlm.nih.gov前往参考资料 ↓在新标签页中打开|116116Defective LPS signaling in C3H/HeJ and C57BL/10ScCr mice: mutations in Tlr4 genepubmed.ncbi.nlm.nih.gov前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

适应性免疫（adaptive immunity）由 T 淋巴细胞与 B 淋巴细胞介导，其抗原受体经 V(D)J 重排产生高度多样的 repertoire；B 细胞受体（BCR）即膜结合免疫球蛋白，T 细胞受体（TCR）识别由 MHC 分子提呈的抗原肽。^{117117V(D)J recombination: mechanisms of initiationpubmed.ncbi.nlm.nih.gov前往参考资料 ↓在新标签页中打开|118118Janeway's Immunobiology, 9th editionncbi.nlm.nih.gov前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

V(D)J 重排由 RAG1/RAG2 重组酶催化，作用于免疫球蛋白与 TCR 基因座中的重组信号序列（RSS）；RAG 缺陷会导致严重联合免疫缺陷（SCID），这是适应性免疫多样性机制的关键遗传学证据。^{117117V(D)J recombination: mechanisms of initiationpubmed.ncbi.nlm.nih.gov前往参考资料 ↓在新标签页中打开|119119RAG1/RAG2 mutations in severe combined immunodeficiencypubmed.ncbi.nlm.nih.gov前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

T 细胞在胸腺中经历阳性选择与阴性选择：阳性选择确保 TCR 能识别自身 MHC，阴性选择清除对自身抗原反应过强的克隆，从而建立中枢耐受；AIRE 基因在胸腺髓质上皮细胞中驱动组织特异性抗原表达，是阴性选择的重要分子基础。^{118118Janeway's Immunobiology, 9th editionncbi.nlm.nih.gov前往参考资料 ↓在新标签页中打开|120120AIRE and the establishment of central tolerancepubmed.ncbi.nlm.nih.gov前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

B 细胞在骨髓中发育，经历免疫球蛋白重链与轻链重排；外周 B 细胞可发生体细胞高频突变与类别转换重组，前者由活化诱导胞苷脱氨酶（AID）启动，产生高亲和力抗体，这是亲和力成熟的基础。^{117117V(D)J recombination: mechanisms of initiationpubmed.ncbi.nlm.nih.gov前往参考资料 ↓在新标签页中打开|121121Activation-induced cytidine deaminase (AID) and somatic hypermutationpubmed.ncbi.nlm.nih.gov前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

树突状细胞（DC）是连接先天免疫与适应性免疫的关键抗原提呈细胞：未成熟 DC 摄取抗原后经 TLR 等信号刺激成熟，上调 MHC-II 与共刺激分子 CD80/CD86，迁移至淋巴结并向 naïve T 细胞提呈抗原，这一「桥接」模型由 Steinman 与 Cohn 提出并获 2011 年诺贝尔生理学或医学奖。^{122122Identification of a novel cell type in peripheral lymphoid organs of micepubmed.ncbi.nlm.nih.gov前往参考资料 ↓在新标签页中打开|123123The 2011 Nobel Prize in Physiology or Medicine - Ralph M. Steinmannobelprize.org前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

补体系统是先天免疫的重要效应机制，通过经典途径、旁路途径与凝集素途径激活，形成膜攻击复合物（MAC）裂解病原体，并产生 C3a/C5a 等过敏毒素招募炎症细胞；补体缺陷与反复感染及自身免疫病相关。^{126126Complement: a key system for immune surveillance and homeostasispubmed.ncbi.nlm.nih.gov前往参考资料 ↓在新标签页中打开|127127Complement system part I - molecular mechanisms of activation and regulationpubmed.ncbi.nlm.nih.gov前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

炎症小体（inflammasome）是胞内多蛋白复合物，NLRP3 炎症小体激活 caspase-1，促使 IL-1β 与 IL-18 成熟释放并引发细胞焦亡（pyroptosis）；NLRP3 功能获得性突变导致冷吡啉相关周期性综合征（CAPS），是先天免疫与疾病直接关联的范例。^{128128The inflammasome: a molecular platform triggering activation of inflammatory caspases and processing of proIL-βpubmed.ncbi.nlm.nih.gov前往参考资料 ↓在新标签页中打开|129129NLRP3 inflammasome and its role in CAPSpubmed.ncbi.nlm.nih.gov前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

I 型干扰素（IFN-α/β）通路是抗病毒先天免疫的核心：胞内 RIG-I/MDA5 识别病毒 RNA 后经 MAVS 激活 TBK1-IRF3，诱导干扰素表达；干扰素再经 JAK-STAT 通路诱导 ISG 表达，形成抗病毒状态。^{130130RIG-I and MDA5: cytosolic sensors of viral RNApubmed.ncbi.nlm.nih.gov前往参考资料 ↓在新标签页中打开|131131Interferon-stimulated genes: a complex web of host defensespubmed.ncbi.nlm.nih.gov前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

免疫记忆是适应性免疫的标志：记忆 B 细胞与长寿命浆细胞维持抗体滴度，记忆 T 细胞在再感染时快速扩增；疫苗诱导的保护性免疫正是利用这一机制，但记忆的持久性因病原体与疫苗平台而异。^{118118Janeway's Immunobiology, 9th editionncbi.nlm.nih.gov前往参考资料 ↓在新标签页中打开|132132Immunological memory: lessons from the past and a look to the futurepubmed.ncbi.nlm.nih.gov前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

免疫系统与疾病的关系广泛：原发性免疫缺陷（如 SCID、慢性肉芽肿病）揭示关键免疫分子的非冗余功能；自身免疫病（如 1 型糖尿病、类风湿关节炎）涉及耐受破坏；肿瘤免疫编辑则表明免疫系统可塑造肿瘤基因组。^{119119RAG1/RAG2 mutations in severe combined immunodeficiencypubmed.ncbi.nlm.nih.gov前往参考资料 ↓在新标签页中打开|133133Cancer immunoediting: integrating immunity's roles in cancer suppression and promotionpubmed.ncbi.nlm.nih.gov前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

免疫检查点抑制剂（如抗 CTLA-4 与抗 PD-1/PD-L1 抗体）通过解除 T 细胞抑制信号治疗多种癌症，2018 年诺贝尔生理学或医学奖授予 Allison 与 Honjo；这直接证明适应性免疫在肿瘤控制中的作用，但应答率因瘤种而异。^{134134The 2018 Nobel Prize in Physiology or Medicine - James P. Allison and Tasuku Honjonobelprize.org前往参考资料 ↓在新标签页中打开|135135Immune checkpoint inhibitors: recent progress and potential biomarkerspubmed.ncbi.nlm.nih.gov前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

疫苗的核心原理是主动免疫：向机体引入一种不会导致疾病（或风险极低）的抗原，诱导适应性免疫系统产生针对该病原体的记忆B细胞与记忆T细胞，从而使机体在日后遭遇真实病原体时能更快、更强地应答。^{138138Vaccines and immunization: What is vaccination?who.int前往参考资料 ↓在新标签页中打开|139139Immunology: How Vaccines Worknature.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

适应性免疫应答具有特异性和记忆性两大特征：初次接触抗原后经过克隆选择与扩增，形成长寿命的记忆细胞；再次接触同一抗原时出现更快、幅度更大的二次应答，这是疫苗保护力的免疫学基础。^{138138Vaccines and immunization: What is vaccination?who.int前往参考资料 ↓在新标签页中打开|139139Immunology: How Vaccines Worknature.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

减毒活疫苗使用经过弱化处理的活病原体，能在体内有限复制，通常可同时激发体液免疫与细胞免疫，免疫持久性较好；但由于是活微生物，在严重免疫缺陷者中存在致病风险，一般禁用于孕妇和免疫抑制人群。^{138138Vaccines and immunization: What is vaccination?who.int前往参考资料 ↓在新标签页中打开|140140Vaccine Typeshhs.gov前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

灭活疫苗使用化学或物理方法杀死的病原体，安全性好、无复制能力，但免疫原性通常弱于活疫苗，往往需要多剂次接种并配合佐剂使用。^{138138Vaccines and immunization: What is vaccination?who.int前往参考资料 ↓在新标签页中打开|140140Vaccine Typeshhs.gov前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

亚单位疫苗只包含病原体的特定抗原成分（如蛋白质或多糖），不含完整病原体，安全性高，但免疫原性较弱，通常需要佐剂增强免疫应答。^{138138Vaccines and immunization: What is vaccination?who.int前往参考资料 ↓在新标签页中打开|140140Vaccine Typeshhs.gov前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

类毒素疫苗通过将细菌外毒素经甲醛等处理失去毒性但保留免疫原性而制成，破伤风疫苗和白喉疫苗是典型代表。^{138138Vaccines and immunization: What is vaccination?who.int前往参考资料 ↓在新标签页中打开|140140Vaccine Typeshhs.gov前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

结合疫苗将多糖抗原共价连接到载体蛋白上，使原本依赖T细胞非依赖性应答的多糖抗原转变为T细胞依赖性应答，从而在婴幼儿中产生更强的免疫记忆；b型流感嗜血杆菌（Hib）结合疫苗和肺炎链球菌结合疫苗是代表性产品。^{138138Vaccines and immunization: What is vaccination?who.int前往参考资料 ↓在新标签页中打开|141141Conjugate Vaccinescdc.gov前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

mRNA疫苗将编码抗原蛋白的mRNA包裹在脂质纳米颗粒（LNP）中递送至细胞内，由宿主细胞翻译出抗原蛋白并呈递给免疫系统；该平台在COVID-19大流行中首次获得大规模紧急使用授权。^{142142Different types of COVID-19 vaccines: How they workmayoclinic.org前往参考资料 ↓在新标签页中打开|143143mRNA vaccines: a new era in vaccinologynature.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

病毒载体疫苗使用经过改造、复制缺陷或减毒的病毒作为载体，将抗原基因递送入细胞；腺病毒载体是常用平台之一，如COVID-19疫情期间的腺病毒载体疫苗。^{142142Different types of COVID-19 vaccines: How they workmayoclinic.org前往参考资料 ↓在新标签页中打开|144144Viral vector vaccinesnature.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

佐剂是添加到疫苗中增强免疫应答的物质，铝盐佐剂已使用数十年；MF59水包油乳剂和AS01等新型佐剂被用于增强亚单位疫苗的免疫原性，尤其在老年人群中。^{138138Vaccines and immunization: What is vaccination?who.int前往参考资料 ↓在新标签页中打开|145145Adjuvants in vaccinesniaid.nih.gov前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

疫苗诱导的免疫保护并非终身不变，多数疫苗的保护力随时间衰减，且对变异病原体的交叉保护可能下降，因此部分疫苗需要定期加强接种，例如破伤风类毒素疫苗建议每10年加强一次。^{138138Vaccines and immunization: What is vaccination?who.int前往参考资料 ↓在新标签页中打开|146146Tetanus vaccine: What you need to knowcdc.gov前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

群体免疫（herd immunity）指足够比例的人群通过接种疫苗或自然感染获得免疫力后，病原体在人群中的传播链被阻断，从而间接保护无法接种疫苗的个体；所需阈值取决于病原体的基本传染数R0。^{138138Vaccines and immunization: What is vaccination?who.int前往参考资料 ↓在新标签页中打开|147147Herd immunity and COVID-19: What you need to knowmayoclinic.org前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

疫苗不良反应分为常见轻微反应（如注射部位疼痛、发热、乏力）和罕见严重不良事件；严重不良事件的发生率通常极低，需通过被动监测和主动监测系统持续评估获益与风险。^{138138Vaccines and immunization: What is vaccination?who.int前往参考资料 ↓在新标签页中打开|150150Vaccine safety monitoringwho.int前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

疫苗的研发通常需经历临床前研究、I期、II期、III期临床试验和监管审批等阶段；传统流程耗时数年，但在公共卫生紧急情况下可通过并行开展、滚动审评等方式加速，同时保持安全性和有效性标准。^{138138Vaccines and immunization: What is vaccination?who.int前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

肿瘤免疫是免疫学与肿瘤学交叉形成的研究方向，核心问题是免疫系统能否识别并清除肿瘤细胞，以及肿瘤如何逃避免疫攻击；其临床转化主线是肿瘤免疫治疗，包括免疫检查点阻断、细胞治疗、肿瘤疫苗等。^{151151A chemical-genetic system for calreticulin exposure on cancer cells reveals immune-dependent antitumor effectspubmed.ncbi.nlm.nih.gov前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

免疫原性细胞死亡（immunogenic cell death, ICD）是指肿瘤细胞在死亡过程中释放或暴露一系列损伤相关分子模式（DAMP），从而把细胞死亡转化为免疫刺激信号；钙网蛋白（calreticulin, CALR）在应激肿瘤细胞死亡前暴露于细胞表面，被视为 ICD 的标志性 DAMP 之一，可促进抗肿瘤免疫。^{151151A chemical-genetic system for calreticulin exposure on cancer cells reveals immune-dependent antitumor effectspubmed.ncbi.nlm.nih.gov前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

CALR 暴露通常与细胞应激和细胞死亡同时发生，因此长期以来难以单独判定其本身是否足以驱动抗肿瘤免疫；Zhao 等构建的化学遗传系统通过生物素驱动把膜锚定的 CALR 嵌合体从内质网条件性转位到质膜，从而把 CALR 暴露与细胞毒性及其他免疫原性细胞死亡特征解耦。^{151151A chemical-genetic system for calreticulin exposure on cancer cells reveals immune-dependent antitumor effectspubmed.ncbi.nlm.nih.gov前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

该研究报告，在不诱导细胞死亡的前提下单独制造 CALR 暴露，仍能产生依赖免疫系统的抗肿瘤效应，为 CALR 作为 ICD 关键信号分子的免疫充分性提供了直接实验证据。^{151151A chemical-genetic system for calreticulin exposure on cancer cells reveals immune-dependent antitumor effectspubmed.ncbi.nlm.nih.gov前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

免疫相关不良事件（irAE）是免疫检查点阻断的固有风险，其发生机制与正常组织被解除免疫耐受有关；如何在保留抗肿瘤效应的同时控制自身免疫样毒性，仍是临床未解问题。^{151151A chemical-genetic system for calreticulin exposure on cancer cells reveals immune-dependent antitumor effectspubmed.ncbi.nlm.nih.gov前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

神经元（neuron）是神经系统的基本结构与功能单位，由胞体（soma）、树突（dendrite）和轴突（axon）三部分构成；胞体含细胞核并整合输入信号，树突接受来自其他神经元的突触输入，轴突则将动作电位传导至远端终末。这一「神经元学说」（neuron doctrine）由西班牙解剖学家圣地亚哥·拉蒙-卡哈尔（Santiago Ramón y Cajal）在19世纪末通过高尔基染色法系统观察后确立，取代了此前认为神经细胞彼此融合成网的「网状学说」（reticular theory）。^{152152The Neuron Doctrine (1860–1895)britannica.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开|153153Santiago Ramón y Cajal and the neuron doctrinenature.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

神经元在静息状态下膜内外存在约 −60 至 −70 mV 的静息膜电位，主要由钾离子外流与钠钾泵维持；当膜电位去极化超过阈值时，电压门控钠通道开放引发动作电位（action potential），其上升相由钠离子内流驱动、复极相由钾离子外流驱动，随后出现不应期。动作电位沿轴突以「全或无」方式传导，在哺乳动物有髓鞘轴突上通过郎飞结（node of Ranvier）之间的跳跃式传导显著提高速度。^{154154Action potentialbritannica.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开|155155The action potentialncbi.nlm.nih.gov前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

突触（synapse）是神经元之间或神经元与效应细胞之间的功能性连接，分为化学突触与电突触两类。化学突触由突触前终末、突触间隙（约20–40 nm）和突触后膜构成：动作电位到达突触前终末后引起电压门控钙通道开放，钙内流触发突触囊泡与突触前膜融合并释放神经递质，递质结合突触后受体后产生兴奋性或抑制性突触后电位。电突触则通过缝隙连接（gap junction）直接实现电信号与离子的双向传递，速度快但可调性弱。^{156156Synapsebritannica.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开|157157Chemical and electrical synapsesncbi.nlm.nih.gov前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

突触传递的强度并非固定，而是可随活动历史改变，这一性质称为突触可塑性（synaptic plasticity）。长时程增强（long-term potentiation, LTP）与长时程抑制（long-term depression, LTD）是其中被研究最充分的形式：高频刺激可在海马CA1区诱发LTP，低频刺激可诱发LTD，二者均依赖NMDA受体介导的钙内流，并涉及AMPA受体数量与磷酸化状态的改变。LTP于1973年由Bliss与Lømo在兔海马穿通纤维—齿状回通路上首次报道。^{158158Long-term potentiation and long-term depressionnature.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开|159159Long-term potentiation in the hippocampusphysoc.onlinelibrary.wiley.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

突触可塑性被广泛视为学习与记忆的细胞层面候选机制，这一思路可追溯到唐纳德·赫布（Donald Hebb）1949年提出的「赫布学习规则」：当突触前与突触后神经元同时活动时，二者之间的连接被增强（常被概括为「一起放电的神经元连在一起」）。此后在无脊椎动物模型（如海兔的敏感化）与哺乳动物脑片上的实验为「活动依赖的突触修饰参与记忆存储」提供了大量支持。^{160160The Organization of Behavior: A Neuropsychological Theoryarchive.org前往参考资料 ↓在新标签页中打开|161161Synaptic plasticity and memory: an evaluation of the hypothesisannualreviews.org前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

神经递质（neurotransmitter）是化学突触传递的信使分子。经典的小分子递质包括谷氨酸（兴奋性）、γ-氨基丁酸 GABA（抑制性）、乙酰胆碱、多巴胺、去甲肾上腺素与5-羟色胺；此外还有以神经肽为主的一大类递质。单个神经元可释放多种递质（「共递质」现象），递质的作用取决于突触后受体类型而非递质本身。^{164164Neurotransmitterbritannica.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开|165165Neurotransmitters and their receptorsncbi.nlm.nih.gov前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

人类大脑约有 860 亿个神经元，其中约 160 亿位于大脑皮层；这一数字来自 Azevedo 等人 2009 年用各向同性分馏法对成年脑组织的定量估计，取代了此前流传的「1000亿神经元」粗略说法。神经元之间突触的数量估计在 10^14–10^15 量级，单个皮层神经元可接收数千至上万个突触输入。^{166166Equal numbers of neuronal and nonneuronal cells make the human brain an isometrically scaled-up primate brainonlinelibrary.wiley.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开|167167The human brain in numbers: a linearly scaled-up primate brainfrontiersin.org前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

胶质细胞（glia）长期被视为仅起支持、营养与绝缘作用的「配角」，但自20世纪末以来，星形胶质细胞（astrocyte）、小胶质细胞（microglia）与少突胶质细胞（oligodendrocyte）被发现参与突触形成、修剪与功能调节。星形胶质细胞可通过钙波与「胶质递质」释放影响邻近突触强度，这一概念被称为「三部分突触」（tripartite synapse）。^{168168Tripartite synapses: glia, the unacknowledged partnercell.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开|169169Astrocytes and synaptic functionnature.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

突触的精细结构解析依赖电镜与近年发展的冷冻电镜断层成像（cryo-electron tomography）。2018年前后，研究者已能在接近原生状态的突触终末中观察到突触囊泡、致密突起与突触后致密区（PSD）的三维排布；2020年代进一步解析了突触前膜上SNARE复合体与囊泡融合中间态的结构细节。^{172172Cryo-electron tomography of the synapsenature.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开|173173Structural basis of SNARE-mediated membrane fusionnature.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

突触数量的动态变化与疾病相关：阿尔茨海默病早期即可观察到突触丢失，且突触密度下降与认知评分相关性高于淀粉样斑块负荷；帕金森病、精神分裂症与重度抑郁症中也报告了突触蛋白表达或突触密度的改变。这些观察使突触成为神经精神药物研发的重要靶点方向。^{174174Synaptic loss in Alzheimer's diseaseonlinelibrary.wiley.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开|175175Synaptic dysfunction in neurodegenerative and psychiatric disordersnature.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

神经元与突触的研究方法经历了从高尔基染色、细胞内记录到膜片钳（patch clamp）、光遗传学（optogenetics）与连接组学（connectomics）的演进。膜片钳技术由Neher与Sakmann于1976年发展，可记录单个离子通道电流；光遗传学由Deisseroth等人在2005年前后建立，用光控离子通道实现毫秒级神经元活动操控。^{178178Single-channel currents recorded from membrane of denervated frog muscle fibresnature.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开|179179Millisecond-timescale, genetically targeted optical control of neural activitynature.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

连接组学试图以突触分辨率绘制神经环路接线图。秀丽隐杆线虫（C. elegans）的完整神经连接组于1986年由White等人发表，含302个神经元与约7000个化学突触；果蝇部分脑区与小鼠皮层柱的连接组在2010年代后陆续完成，人脑完整连接组仍远未实现。^{180180The structure of the nervous system of the nematode Caenorhabditis elegansroyalsocietypublishing.org前往参考资料 ↓在新标签页中打开|181181Connectomics: a new approach to understanding the brainnature.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

脑图谱计划（BRAIN Initiative）由美国白宫于2013年4月宣布启动，全称为「推进创新神经技术脑研究计划」（Brain Research through Advancing Innovative Neurotechnologies），目标是开发并应用新技术来绘制大脑活动图谱，理解神经元回路如何产生感知、决策与行为。^{184184BRAIN Initiative: Brain Research through Advancing Innovative Neurotechnologiesobamawhitehouse.archives.gov前往参考资料 ↓在新标签页中打开|185185BRAIN Initiative — Aboutbraininitiative.nih.gov前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

BRAIN Initiative 在2014财年获得美国联邦政府约1.1亿美元的初始预算，涉及 NIH、DARPA 与 NSF 三个主要资助机构；此后年度拨款逐步增长，NIH 成为其中最大的资助方。^{185185BRAIN Initiative — Aboutbraininitiative.nih.gov前往参考资料 ↓在新标签页中打开|186186BRAIN Initiative Fundingbraininitiative.nih.gov前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

美国国立卫生研究院（NIH）在 BRAIN Initiative 框架下设立了「BRAIN Initiative Cell Census Network」（BICCN），其目标是对小鼠、灵长类与人类大脑的细胞类型进行系统性普查与分类，产出细胞类型图谱与转录组数据资源。^{187187BRAIN Initiative Cell Census Network (BICCN)braininitiative.nih.gov前往参考资料 ↓在新标签页中打开|188188BICCN: A multimodal cell census and atlas of the mammalian primary motor cortexnature.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

BICCN 于2021年在《Nature》以专辑形式集中发表了小鼠初级运动皮层细胞类型普查成果，基于单细胞转录组与空间转录组等技术，报告了覆盖数十万细胞的转录组分类与空间分布图谱。^{188188BICCN: A multimodal cell census and atlas of the mammalian primary motor cortexnature.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开|189189Cell census of the mouse primary motor cortexnature.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

人类脑图谱的另一条主线是「艾伦人脑图谱」（Allen Human Brain Atlas），由艾伦脑科学研究所于2010年前后发布，基于多名捐献者脑组织的基因表达微阵列数据，提供全脑范围的转录组参考图谱。^{190190Allen Human Brain Atlashuman.brain-map.org前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

欧盟「人脑计划」（Human Brain Project, HBP）于2013年启动，是与 BRAIN Initiative 同期推进的大型脑研究计划，侧重多尺度脑数据整合、脑模拟与神经信息学平台建设，其旗舰成果之一是 EBRAINS 数字研究基础设施。^{191191The Human Brain Projecthumanbrainproject.eu前往参考资料 ↓在新标签页中打开|192192EBRAINS — European Brain Research Infrastructuresebrains.eu前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

日本「脑/MINDS」计划（Brain/MINDS）于2014年启动，以狨猴（marmoset）为主要模式动物，聚焦灵长类脑图谱与神经回路研究，与美欧计划形成互补。^{193193Brain/MINDS: Brain Mapping by Integrated Neurotechnologies for Disease Studiesbrainminds.jp前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

中国于2021年前后启动「脑科学与类脑研究」重大项目（常被称为「中国脑计划」），布局脑认知原理解析、脑疾病机理与类脑计算等方向，其中包含脑图谱与介观神经联接图谱研究。^{194194China Brain Project: basic neuroscience, brain diseases, and brain-inspired computingacademic.oup.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

在介观尺度上，全脑神经联接图谱的绘制长期依赖连续切片电子显微镜与荧光显微光学切片断层成像（fMOST）等技术；这些方法能实现突触级分辨率，但通量与成本是主要瓶颈。^{195195Micro-optical sectioning tomography (MOST) for whole-brain imagingnature.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开|196196Connectomics: connectome reconstruction with electron microscopynature.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

果蝇全脑神经联接图谱是脑图谱领域的标志性成果：2024年《Nature》发表了成年果蝇全脑约14万个神经元、约5000万个突触的联接组重建结果，是首个完整成体动物全脑联接图谱。^{197197The complete connectome of the adult Drosophila melanogaster brainnature.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开|198198FlyWire: A complete connectome of the adult fruit fly brainflywire.ai前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

BRAIN Initiative 已进入后续阶段：NIH 于2023年前后规划其延续与转型，强调从图谱绘制转向因果性神经回路研究与临床转化，同时加强数据共享标准与神经伦理治理。^{186186BRAIN Initiative Fundingbraininitiative.nih.gov前往参考资料 ↓在新标签页中打开|202202BRAIN Initiative 2.0: Toward a causal understanding of brain functionbraininitiative.nih.gov前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

神经退行性疾病是一类以神经元进行性结构或功能丧失为特征的疾病总称，阿尔茨海默病（Alzheimer's disease）与帕金森病（Parkinson's disease）是其中最具代表性的两种；英国约有 85 万人罹患痴呆症，而痴呆症正是由多种神经退行性疾病导致的临床综合征。^{204204Skene Labukdri.ac.uk前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

英国痴呆症研究所（UK DRI）指出，目前对导致痴呆症的任何一种神经退行性疾病都尚无有效疗法（no effective therapeutics），这使该领域成为转化医学中失败率最高的方向之一。^{204204Skene Labukdri.ac.uk前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

神经退行性疾病的核心分子病理之一，是特定蛋白质发生错误折叠（misfolding）并在脑内聚集；这类蛋白构象异常往往在不可逆的神经元损伤出现之前就已开始，因此被视为早期诊断与干预的潜在窗口。^{203203ARPA-H Award Announced - School of Medicine - Georgetownmedicine.georgetown.edu前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

2026 年 10 月，美国卫生高级研究计划局（ARPA-H）向由巴克老龄化研究所（Buck Institute for Research on Aging）与乔治城大学（Georgetown University）共同牵头的研究团队授予最高 5170 万美元的资助，用于在疾病发生前预测致病蛋白的错误折叠并据此开发新型诊断与治疗手段。^{203203ARPA-H Award Announced - School of Medicine - Georgetownmedicine.georgetown.edu前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

该 ARPA-H 项目名为 SEEDS，把蛋白质科学、人工智能与计算建模，同神经科学与癌症领域的专长结合起来，研究涉及部分神经退行性疾病与癌症的蛋白质。^{203203ARPA-H Award Announced - School of Medicine - Georgetownmedicine.georgetown.edu前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

在遗传学层面，神经退行性疾病属于多基因复杂疾病：全基因组关联研究识别出的大量风险位点，需要通过单细胞层面的功能基因组学才能定位到具体受影响的细胞类型与胞内过程。^{204204Skene Labukdri.ac.uk前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

伦敦帝国理工学院（Imperial College London）的 Skene 实验室（Skene Lab）以神经基因组学方法，致力于确定阿尔茨海默病与帕金森病遗传风险位点所影响的细胞类型与细胞内过程，从而追溯大脑中最早发生的变化。^{204204Skene Labukdri.ac.uk前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

神经退行性疾病药物研发的转化困境是公认事实：尽管投入巨大，针对痴呆症各类病因的疾病修饰疗法至今未确立，这促使资助机构转向「在不可逆损伤发生前预测并干预」的前置策略。^{203203ARPA-H Award Announced - School of Medicine - Georgetownmedicine.georgetown.edu前往参考资料 ↓在新标签页中打开|204204Skene Labukdri.ac.uk前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

合成生物学中的基因线路（genetic circuit）指把启动子、核糖体结合位点、编码序列、终止子、调控蛋白与 RNA 调控元件等标准化 DNA 部件按设计组合，使细胞按预设逻辑（如开关、振荡、逻辑门、反馈回路）响应输入信号并产生可预测输出，其设计思想直接借用电子电路与控制系统中的模块化、绝缘化与可组合性原则。^{205205Nature | 定量合成生物学全国重点实验室构建细胞比例控制的合成基因线路：从一个细胞到“细胞社会”的奇妙旅程isynbio.siat.ac.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

2026 年 3 月，中国科学院深圳先进技术研究院定量合成生物学全国重点实验室钟超团队与哈佛大学 Wyss 研究所 George M. Church 团队合作在《自然》（Nature）发表题为「Synthetic circuits for cell ratio control」的研究，开发了一套基于重组酶的「细胞分化编程装置」，使单一细胞群体能够自主分化并按设定比例形成功能分工的子细胞群。^{205205Nature | 定量合成生物学全国重点实验室构建细胞比例控制的合成基因线路：从一个细胞到“细胞社会”的奇妙旅程isynbio.siat.ac.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

该工作的设计思路借鉴了自然界中细胞比例控制的范例：蓝藻在缺氮条件下会让一部分细胞分化为异形胞专门固氮、其余细胞继续光合作用，说明「按比例分工」是自然系统用基因线路实现的常见功能，也是合成线路试图复现并参数化的目标。^{205205Nature | 定量合成生物学全国重点实验室构建细胞比例控制的合成基因线路：从一个细胞到“细胞社会”的奇妙旅程isynbio.siat.ac.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

基于重组酶的细胞比例控制线路在机制上属于「一次性、可遗传」的记录型逻辑：重组酶介导的 DNA 重排把瞬时信号写入基因组，使子代细胞稳定继承分化状态，这与基于转录调控的连续可调线路在响应速度、可逆性和噪声特性上形成互补。^{205205Nature | 定量合成生物学全国重点实验室构建细胞比例控制的合成基因线路：从一个细胞到“细胞社会”的奇妙旅程isynbio.siat.ac.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

基因线路从实验室演示走向生物制造，关键瓶颈不在逻辑复杂度而在「负担（burden）」与「进化稳定性」：外源线路占用宿主核糖体、能量与前体代谢资源，导致生长劣势，使不携带或失活线路的突变体在长期发酵中迅速占据群体，因此工业级线路通常需要叠加营养缺陷型互补、毒素—抗毒素系统或基因组整合等稳定化设计。^{205205Nature | 定量合成生物学全国重点实验室构建细胞比例控制的合成基因线路：从一个细胞到“细胞社会”的奇妙旅程isynbio.siat.ac.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

在生物制造场景中，基因线路的功能定位正从「概念验证的逻辑门」转向「代谢通路的动态调控器」：通过感应中间代谢物或胁迫信号，线路可以在生产期与生长期之间切换通量分配，或抑制有毒中间体积累，这类动态调控在静态过表达策略失效的通路中显示出优势。^{205205Nature | 定量合成生物学全国重点实验室构建细胞比例控制的合成基因线路：从一个细胞到“细胞社会”的奇妙旅程isynbio.siat.ac.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

细胞比例控制线路的意义在于把合成生物学的设计对象从「单细胞内的一条通路」扩展到「细胞群体的分工结构」，为组织工程、分工式生物合成（不同子细胞各承担一段反应）以及需要多种细胞协同的复杂生物制造提供了可编程的调控层。^{205205Nature | 定量合成生物学全国重点实验室构建细胞比例控制的合成基因线路：从一个细胞到“细胞社会”的奇妙旅程isynbio.siat.ac.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

基因线路与 CRISPR 基因编辑 在合成生物学中承担不同角色：线路负责「何时、何地、以多大幅度」表达，属于动态调控层；基因编辑负责对底盘基因组做定点增删改，属于静态改造层，二者常组合使用，例如用编辑敲除竞争通路、再用线路动态分配通量。^{205205Nature | 定量合成生物学全国重点实验室构建细胞比例控制的合成基因线路：从一个细胞到“细胞社会”的奇妙旅程isynbio.siat.ac.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

「底盘细胞」（chassis cell）指经过系统改造、可作为通用平台承载外源基因线路并稳定生产的宿主细胞；在工业生物制造中，最常见的传统底盘是大肠杆菌、枯草芽孢杆菌、谷氨酸棒杆菌和酿酒酵母等模式微生物。^{206206科学通报|嗜盐菌合成生物学为基础的新型生物制造：生物制造2.0_手机网易网m.163.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

传统以模式微生物为底盘的发酵路线技术成熟，但需要消耗大量淡水和能量来维持无菌环境，工艺复杂、对人员和设备要求高、投资大；即便如此，发酵过程染菌率仍然偏高，生产化工产品时竞争力不如化学工业。^{206206科学通报|嗜盐菌合成生物学为基础的新型生物制造：生物制造2.0_手机网易网m.163.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

清华大学陈国强课题组提出以嗜盐菌为底盘细胞的「下一代工业生物技术」（亦称生物制造2.0）：嗜盐菌在高盐高碱条件下可正常快速生长，而多数杂菌无法存活，因此可在适当盐浓度与弱碱条件下开放发酵，省去灭菌操作，从原理上缓解高耗能、易染菌、操作复杂三大难题。^{206206科学通报|嗜盐菌合成生物学为基础的新型生物制造：生物制造2.0_手机网易网m.163.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开|207207CBMIF2025丨清华大学工业生物催化教育部重点实验室主任李春：合成与系统生物学交叉融合赋能生物制造v.china.com.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

嗜盐菌属于非模式微生物，作为底盘存在遗传背景不清晰、分子生物学编辑工具缺乏等局限；陈国强团队围绕 Halomonas 等嗜盐底盘开发了相应的遗传操作与编辑工具，以弥补这一短板。^{206206科学通报|嗜盐菌合成生物学为基础的新型生物制造：生物制造2.0_手机网易网m.163.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

据2025中国生物制造科技创新论坛上清华大学的介绍，陈国强团队研发的嗜盐菌底盘细胞已实现无需无菌操作的连续发酵；同一中心刘德华团队突破杜邦专利壁垒，实现万吨级1,3-丙二醇产业化。^{207207CBMIF2025丨清华大学工业生物催化教育部重点实验室主任李春：合成与系统生物学交叉融合赋能生物制造v.china.com.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

清华大学李春团队以酵母细胞工厂合成甘草中的珍稀活性成分光甘草定与甘草酸系列化合物，将生产效率提升约百倍，避免传统挖根提取对野生甘草资源和土壤的破坏。^{207207CBMIF2025丨清华大学工业生物催化教育部重点实验室主任李春：合成与系统生物学交叉融合赋能生物制造v.china.com.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

李春在论坛上强调自主知识产权底盘细胞对产业安全的重要性，指出国内企业曾因使用国外底盘细胞而遭遇专利纠纷，因此开发自有底盘细胞被视为关键环节。^{207207CBMIF2025丨清华大学工业生物催化教育部重点实验室主任李春：合成与系统生物学交叉融合赋能生物制造v.china.com.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

在产业格局上，合成生物学驱动的生物制造已形成美国、中国、欧洲三足鼎立之势，多国出台支持政策；中国将生物制造列为新质生产力与战略性新兴产业培育的重点领域。^{207207CBMIF2025丨清华大学工业生物催化教育部重点实验室主任李春：合成与系统生物学交叉融合赋能生物制造v.china.com.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

生物基材料指以生物质、CO₂、甲醇等可再生碳源为原料，经生物合成或化学—生物耦合路线制得的高分子材料及其单体；其目标产品覆盖聚氨酯、聚酰胺等主流石油基高分子品类。^{208208一碳论坛第二十一讲：陈可泉教授 材料单体的绿色生物制造-一碳生物技术研究中心cbrc.qibebt.ac.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

截至 2025 年前后，全球生物基材料产能仅占高分子材料总量的约 2%，说明其产业化规模与石油基材料相比仍处于早期阶段。^{208208一碳论坛第二十一讲：陈可泉教授 材料单体的绿色生物制造-一碳生物技术研究中心cbrc.qibebt.ac.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

材料单体的生物合成被普遍视为生物基材料规模化的关键瓶颈：即使聚合与加工环节成熟，若单体仍依赖石化路线，全生命周期的低碳与绿色属性就难以成立。^{208208一碳论坛第二十一讲：陈可泉教授 材料单体的绿色生物制造-一碳生物技术研究中心cbrc.qibebt.ac.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

一碳原料（如甲醇）因来源广泛、还原力高而成为材料单体生物制造的重要碳源；嗜甲基丁酸杆菌可天然共利用甲醇与 CO₂，通过重构其甲醇—CO₂ 共利用途径可提高甲醇消耗速率与乙酸合成效率，进而以乙酸为碳源合成丁二酸、戊二胺等单体。^{208208一碳论坛第二十一讲：陈可泉教授 材料单体的绿色生物制造-一碳生物技术研究中心cbrc.qibebt.ac.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

在材料单体合成中，脱羧反应普遍存在并伴随碳损失；将脱羧与 CO₂ 固定反应耦合，可实现戊二胺与丁二酸联产，并显著减少酸碱添加量与废弃物产生。^{208208一碳论坛第二十一讲：陈可泉教授 材料单体的绿色生物制造-一碳生物技术研究中心cbrc.qibebt.ac.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

单体纯度对合成生物基材料的性能影响显著，需针对单体结构特征组合模拟移动床吸附分离、萃取、干燥蒸发等分离纯化技术，才能实现聚氨酯、聚酰胺等应用所需的高品质单体。^{208208一碳论坛第二十一讲：陈可泉教授 材料单体的绿色生物制造-一碳生物技术研究中心cbrc.qibebt.ac.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

欧盟 Horizon 框架下的 PROPEL 项目尝试用自下而上构建的合成细胞（SynCells）作为蛋白工厂，生产蛋白基材料与生物催化剂，并把含微塑料的纺织与包装废弃物经酶预处理转化为短链脂肪酸作为可再生碳源，形成循环式生物制造路线。^{209209PROTEIN PRODUCTION IN FULLY SUSTAINABLE SYNCELLS FOR BIOMATERIALS MANUFACTURING AND WASTE UPCYCLING | PROPEL | Progetto | Scheda informativa | HORIZON | CORDIS | Commissione europeacordis.europa.eu前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

生物基材料的经济性仍受制于单体成本、分离纯化能耗与下游聚合适配性，多数品类在无政策补贴或碳定价时难以与石油基产品平价竞争。^{208208一碳论坛第二十一讲：陈可泉教授 材料单体的绿色生物制造-一碳生物技术研究中心cbrc.qibebt.ac.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

AlphaFold 是 DeepMind 开发的蛋白质三维结构预测系统。第一代 AlphaFold 在 2018 年第 13 届 CASP（CASP13）盲测中取得最高分，其预测精度显著超过此前的方法，被视为蛋白质结构预测领域的一个转折点。^{210210AlphaFold: improved protein structure prediction using potentials from deep learningnature.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开|211211CASP13 results: AlphaFold and the state of protein structure predictiononlinelibrary.wiley.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

2020 年的 AlphaFold2 在 CASP14 上把多数目标蛋白的预测精度推到与实验结构相当的水平：在约三分之二的目标上，其主链原子坐标误差接近或低于实验解析的精度，GDT 中位分数约 92，远高于其他参赛方法。^{212212Highly accurate protein structure prediction with AlphaFoldnature.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开|213213Critical assessment of protein structure prediction (CASP14) resultsonlinelibrary.wiley.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

AlphaFold2 的核心架构是端到端的深度学习模型，以多序列比对（MSA）和模板信息为输入，通过 Evoformer 模块在残基对表示与 MSA 表示之间反复交换信息，再由结构模块输出原子坐标；论文于 2021 年发表在《Nature》。^{212212Highly accurate protein structure prediction with AlphaFoldnature.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

DeepMind 与 EMBL-EBI 合作建立的 AlphaFold 蛋白质结构数据库（AlphaFold DB）于 2022 年扩展到覆盖 UniProt 参考蛋白质组中超过 2 亿个蛋白质条目，向公众免费开放，成为迄今规模最大的蛋白质结构资源。^{214214AlphaFold Protein Structure Database: massively expanding the structural coverage of protein-sequence spaceacademic.oup.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

2024 年 DeepMind 发布 AlphaFold3，把预测范围从蛋白质单体扩展到蛋白质与 DNA、RNA、小分子配体、离子等组成的复合物，并采用扩散模块生成原子坐标；相关论文发表于《Nature》。^{215215Accurate structure prediction of biomolecular interactions with AlphaFold 3nature.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

AlphaFold3 发布时并未立即开放完整代码与权重，只提供受限的在线服务器，这一做法在学术界引发争议；DeepMind 随后于 2024 年 11 月以非商业许可方式开放了 AlphaFold3 的代码与模型权重。^{216216AlphaFold 3 code and weights released under non-commercial licensenature.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开|217217AlphaFold 3: a welcome step, but access remains limitedtheguardian.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

CASP15（2022 年）起，AlphaFold2 不再作为参赛系统，但其开源实现被大量参赛队伍用作基线或组件；CASP 组织方指出，结构预测的整体水平在 CASP14 之后出现台阶式提升。^{220220CASP15: a new era in protein structure predictiononlinelibrary.wiley.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

AlphaFold 的预测结果被广泛用于辅助实验结构解析（如分子置换）、突变效应分析、蛋白设计以及大规模结构基因组学注释，但下游应用的效果高度依赖目标蛋白与训练分布的相似程度。^{219219AlphaFold2 models are accurate enough for molecular replacement in crystallographyjournals.iucr.org前往参考资料 ↓在新标签页中打开|221221AlphaFold and the future of structural biologynature.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

过去五十年间，药物研发（R&D）投入持续大幅增长，而新药获批率基本停滞，这一「制药生产率危机」是 AI 辅助药物发现被寄予厚望的核心背景。^{222222TechBio 3.0 closes the drug discovery loop with multimodal AI and generative chemistrynature.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

AI 已在分子性质预测与分子设计上取得实质进展，但这些进展与实验发现流程之间仍只实现了部分整合，尚未形成端到端的闭环。^{222222TechBio 3.0 closes the drug discovery loop with multimodal AI and generative chemistrynature.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

在分子层面，AI 辅助药物发现要处理的核心难题之一是选择性：同一化合物既可能通过氢键、疏水接触、静电互补等特定三维相互作用结合靶标，也可能凭借另一些结构特征抑制脱靶酶或破坏细胞膜，因此「结合」与「选择性」必须分开建模。^{222222TechBio 3.0 closes the drug discovery loop with multimodal AI and generative chemistrynature.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

西湖大学郭天南团队与外部合作团队在《自然》发表工作，开发了具有临床应用潜力的虚拟细胞模型 ProteinTalks，用于三阴性乳腺癌细胞的药效预测、耐药靶点挖掘与个性化精准治疗探索。^{2525图文详情——科普中国资源服务cloud.kepuchina.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

ProteinTalks 的研究设计引入时间维度：对癌细胞施加药物后，记录 0、6、24、48 小时四个时间点的蛋白质组数据，并同步采集细胞毒性表型数据（如细胞存活率等药效指标），以追踪蛋白质网络在药物干预下的动态变化。^{2525图文详情——科普中国资源服务cloud.kepuchina.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

该研究选择三阴性乳腺癌细胞作为对象，是因为这一亚型缺乏雌激素受体、孕激素受体和 HER2 三种常见药物靶点，恶性程度高、治疗选择有限、临床需求迫切，属于「小切口」式的虚拟细胞落地路径。^{2525图文详情——科普中国资源服务cloud.kepuchina.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

基因组学中的表征学习长期依赖序列、表达谱与网络数据，而科学文献中积累的基因功能知识大多未被纳入模型；LitGene 正是针对这一缺口提出的模型，它把非结构化文本与 Gene Ontology 注释一并整合进基因表征。^{223223LitGene: an interpretable transformer model integrating text and ontology for gene representation learninglink.springer.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

LitGene 是一个基于 Transformer 的可解释模型，通过 对比学习 把文献文本与 Gene Ontology 注释对齐，从而精炼基因表征；其训练目标不是直接预测标签，而是让同一基因的文本视图与本体视图在嵌入空间中相互靠近。^{223223LitGene: an interpretable transformer model integrating text and ontology for gene representation learninglink.springer.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

在八项蛋白质性质基准任务上，LitGene 取得了有竞争力的准确率，并展现出对 GO 术语与 KEGG 通路的零样本预测能力，说明文本—本体联合表征可以迁移到未在训练中显式监督的功能注释任务上。^{223223LitGene: an interpretable transformer model integrating text and ontology for gene representation learninglink.springer.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

LitGene 强调可解释性，其注意力权重可用于回溯哪些文献片段与本体条目支撑了某一基因表征或功能预测，这回应了生物医学基础模型「预测强但说不清依据」的常见批评。^{223223LitGene: an interpretable transformer model integrating text and ontology for gene representation learninglink.springer.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

2026年中国政府工作报告首次将生物医药明确纳入新兴支柱产业布局，此前“十五五”规划纲要已将生物医药列入国家重点打造的新兴支柱产业行列，这被产业界视为生物医药从战略性新兴产业向支柱产业升级的政策定调。^{224224进阶新兴支柱产业 生物医药撑起“十五五”经济增长一片天stcn.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

中国创新药市场规模已达到千亿元人民币量级，证券时报在报道中给出的规模数字为1312（单位按原文语境为亿元），反映出国内创新药市场在政策与资本推动下已形成可观体量。^{224224进阶新兴支柱产业 生物医药撑起“十五五”经济增长一片天stcn.com前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

全国政协常委、中国科学院上海营养与健康研究所学术所长李林提出，生命健康领域科技创新与产业创新深度融合的关键在于打通“正向创新链条”与“反向需求校准”的双向通道，并主张尊重科学发现、技术发明与产业应用各自不同的规律，通过制度设计实现创新链的专业分工与高效协同。^{225225全国政协常委、中国科学院上海营养与健康研究所学术所长李林：推动生命健康科技创新与产业创新深度融合——人民政协网rmzxw.com.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

在成果转化环节，李林建议在京津冀、长三角、粤港澳大湾区等产业集聚区试点建设中试熟化基地，推行概念验证基金、中试代工与专业外包服务一体化运行模式，并同步探索“监管沙盒”与真实世界数据应用试点，对前沿创新产品实施分级分类敏捷审评，以缩短从实验室到临床的合规周期。^{225225全国政协常委、中国科学院上海营养与健康研究所学术所长李林：推动生命健康科技创新与产业创新深度融合——人民政协网rmzxw.com.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

针对高端科学仪器、核心试剂、关键工业软件、专业数据库等薄弱环节，李林建议采取政府引导、企业牵头、院校协同、社会资本参与的联合攻关机制，并推行“首台套、首批次”应用保险补偿与采购补贴，以用户反馈驱动迭代。^{225225全国政协常委、中国科学院上海营养与健康研究所学术所长李林：推动生命健康科技创新与产业创新深度融合——人民政协网rmzxw.com.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

在研发范式上，李林主张加速人工智能与生命科学的深度融合，建设“智能设计—自动化实验—数据反馈—模型迭代”闭环研发平台，将“计算优先”嵌入研发流程，并把工艺放大约束、成本控制要求与合规标准前置反馈至科研阶段。^{225225全国政协常委、中国科学院上海营养与健康研究所学术所长李林：推动生命健康科技创新与产业创新深度融合——人民政协网rmzxw.com.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

「十四五」生物经济规划由国家发展改革委于2022年5月发布，提出到2025年生物经济总量迈上新台阶、生物经济增加值占GDP比重稳步提高，并将生物医药、生物农业、生物制造、生物能源、生物环保列为重点发展领域。^{226226「十四五」生物经济发展规划gov.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

《「十四五」生物经济发展规划》是我国首部生物经济五年规划，明确将合成生物学列为前沿生物技术方向，提出发展生物制造、推动生物基材料替代传统化工材料。^{226226「十四五」生物经济发展规划gov.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

国家药品监督管理局（NMPA）于2023年发布《细胞治疗产品生产质量管理指南（试行）》，对细胞治疗产品的生产、质量控制与放行提出专门要求，标志着中国细胞治疗监管体系从一般生物制品框架向产品特异性监管过渡。^{227227细胞治疗产品生产质量管理指南（试行）cde.org.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

深圳于2022年发布《深圳市培育发展未来产业行动计划（2022—2025年）》，将合成生物、细胞与基因、脑科学与类脑智能、可见光通信与光计算等列为未来产业重点方向，其中合成生物与细胞基因被列为优先发展的「未来健康」赛道。^{228228深圳市培育发展未来产业行动计划（2022—2025年）sz.gov.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

合成生物学在中国被纳入「十四五」生物经济发展规划与未来产业实施意见双重政策框架，2023年以来多个省份出台合成生物专项政策，将其作为生物制造的核心技术底座。^{226226「十四五」生物经济发展规划gov.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

中国在生物制造领域的政策重点包括生物基材料、生物燃料、生物医药中间体的绿色替代，政策文件提出推动生物制造对传统化工过程的替代，但具体替代比例与时间表在公开文件中未作量化规定。^{226226「十四五」生物经济发展规划gov.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

中国未来产业政策在生命科学领域面临的核心未解问题包括：基因编辑作物的商业化审批路径、细胞治疗产品的支付与医保衔接、合成生物制造产品的市场准入标准，以及脑机接口的伦理与监管框架。^{227227细胞治疗产品生产质量管理指南（试行）cde.org.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

细胞与基因治疗（CGT）具有活体性、复杂性和长期不确定性，且兼具高风险与高技术密度，因而对传统药品监管、医疗技术管理、伦理审查和支付保障体系构成全新挑战；在鼓励创新与守住安全底线之间取得平衡，已成为全球生物医药治理的重要课题。^{229229CGT治理体系重构完善在加速－健康报网——健康门户jkb.com.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

过去十几年间，CGT 基础研究与临床转化持续升温，全球竞争格局加快重塑：美国依托成熟科研体系、稳定制度供给和较强产业转化能力长期占据领先地位；中国在政策支持、科研投入和临床需求牵引下快速追赶，研究规模稳步扩大，正加快迈入全球 CGT 创新第一梯队。^{229229CGT治理体系重构完善在加速－健康报网——健康门户jkb.com.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

各国 CGT 治理重点正逐渐由单一环节监管，转向覆盖研发、临床试验、审批、应用和上市后监测的全生命周期监管。^{229229CGT治理体系重构完善在加速－健康报网——健康门户jkb.com.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

各国 CGT 制度路径虽有差异，但核心均围绕风险防控与创新激励的动态平衡展开：一方面通过风险分层、优先审评、附条件批准等方式为临床急需的创新疗法开辟更高效的准入通道；另一方面通过强化质量控制、规范临床研究、健全长期随访机制保障安全底线。分类施策、动态监管、鼓励创新与防控风险并重，已成为各国 CGT 治理的基本方向。^{229229CGT治理体系重构完善在加速－健康报网——健康门户jkb.com.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

中国 CGT 监管体系在不断演进，但仍面临瓶颈；治理体系的重构与完善正在加速推进。^{229229CGT治理体系重构完善在加速－健康报网——健康门户jkb.com.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

2026年6月1日，美国哥伦比亚大学发育细胞生物学副教授迪特尔·埃格利（Dieter Egli）团队在预印本平台 bioRxiv 发布研究，报告对健康早期人类胚胎进行了精准基因编辑，主动引入天然存在的有益突变，而非纠正致病突变。^{230230精准编辑胚胎基因首次完成，“定制婴儿”引担忧k.sina.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

该研究使用不孕不育患者捐赠的剩余胚胎与受精卵，在两个靶点上做精准改写：PCSK9 基因与 HBG1/HBG2 基因。PCSK9 与血液低密度脂蛋白胆固醇水平相关，研究者通过编辑主动“关闭”胚胎中的 PCSK9，理论上可降低携带者一生的心血管疾病风险。^{230230精准编辑胚胎基因首次完成，“定制婴儿”引担忧k.sina.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

HBG1/HBG2 靶点与血红蛋白表达调控相关，编辑该位点的设想是让个体免于镰状细胞贫血等血液疾病；这与 PCSK9 靶点针对心血管风险形成两类不同的“预防性”编辑目标。^{230230精准编辑胚胎基因首次完成，“定制婴儿”引担忧k.sina.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

人类胚胎基因编辑涉及生殖系修饰，其改变可随生殖细胞传递给后代，因此伦理讨论不仅关乎受试个体，还涉及未出生后代无法同意的代际风险，这是该领域区别于体细胞基因编辑（如 CRISPR 基因编辑 在临床上的应用）的核心伦理特征。^{230230精准编辑胚胎基因首次完成，“定制婴儿”引担忧k.sina.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

该成果以预印本形式发布、尚未完成同行评议，即已进入公共政策与媒体讨论，反映出胚胎编辑领域“研究发布—伦理评估—监管回应”节奏错位的问题：技术进展常先于治理框架出现。^{230230精准编辑胚胎基因首次完成，“定制婴儿”引担忧k.sina.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

人体基因数据具有身份标识性、家系群体关联性和跨代影响延续性三类特殊属性，因此其相关科技活动可能引发伦理、法律与社会层面的多重复杂问题，这是国家科技伦理委员会生命科学伦理分委员会制定《人体基因数据研究伦理指引》时给出的核心判断。^{2312312026.05 国家科技伦理委员会生命科学伦理分委员会发布《人体基因数据研究伦理指引》-上海交通大学-涉及人的科技研究伦理审查委员会irb.sjtu.edu.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

2026 年 5 月，国家科技伦理委员会生命科学伦理分委员会编制并发布《人体基因数据研究伦理指引》，供相关科研机构和科研人员参考使用，目的是规范人体基因数据研究行为、促进该领域健康有序发展。^{2312312026.05 国家科技伦理委员会生命科学伦理分委员会发布《人体基因数据研究伦理指引》-上海交通大学-涉及人的科技研究伦理审查委员会irb.sjtu.edu.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

《人体基因数据研究伦理指引》把「人体基因数据」界定为从细胞、组织、器官、体液及分泌物等人体生物样本中获取或由其衍生的、能够直接反映人类遗传信息的各类数据，明确列举了核基因组与线粒体基因组的 DNA 序列数据、转录组数据、基因分型数据以及表观遗传修饰数据。^{2312312026.05 国家科技伦理委员会生命科学伦理分委员会发布《人体基因数据研究伦理指引》-上海交通大学-涉及人的科技研究伦理审查委员会irb.sjtu.edu.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

该指引把「数据处理」定义为对基因数据的采集、存储、使用、加工、传输、提供、公开、删除等活动的全集，并把「数据处理者」定义为自主决定处理目的与方式、或受他人委托从事处理活动的组织或个人——这意味着受托开展测序或分析的第三方服务商同样落入义务主体范围。^{2312312026.05 国家科技伦理委员会生命科学伦理分委员会发布《人体基因数据研究伦理指引》-上海交通大学-涉及人的科技研究伦理审查委员会irb.sjtu.edu.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

指引对「数据安全」采取的是过程性定义：通过管理制度与技术措施，保障人体基因数据处理全过程处于受保护且可控的状态，防止数据被非法获取、泄露、篡改、毁损、丢失或被违规使用；即安全义务覆盖全生命周期，而非仅指存储环节的加密。^{2312312026.05 国家科技伦理委员会生命科学伦理分委员会发布《人体基因数据研究伦理指引》-上海交通大学-涉及人的科技研究伦理审查委员会irb.sjtu.edu.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

指引把「研究参与者」的范围从直接受试者扩展到「提供人体生物样本、人体基因数据等用于研究的个体」，即样本或数据的提供者即使不亲自接受干预，也仍被视为研究参与者并享有相应权益保护。^{2312312026.05 国家科技伦理委员会生命科学伦理分委员会发布《人体基因数据研究伦理指引》-上海交通大学-涉及人的科技研究伦理审查委员会irb.sjtu.edu.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

基因数据库被指引定义为系统性存储、管理、分析和共享基因与基因组数据及其相关信息资源的有组织信息系统或平台，这一定义把「共享」内置于数据库概念之中，也意味着生物样本库与测序数据平台的治理必须同时处理开放共享与安全管控的张力。^{2312312026.05 国家科技伦理委员会生命科学伦理分委员会发布《人体基因数据研究伦理指引》-上海交通大学-涉及人的科技研究伦理审查委员会irb.sjtu.edu.cn前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

《禁止生物武器公约》（BWC）于 1972 年开放签署、1975 年生效，是第一个全面禁止一整类大规模杀伤性武器的多边条约；但该公约没有设立常设核查机构，也没有具有法律约束力的核查议定书，履约主要依靠建立信任措施与自愿申报。^{232232Convention on the Prohibition of the Development, Production and Stockpiling of Bacteriological (Biological) and Toxin Weapons and on their Destructionun.org前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

BWC 核查议定书的谈判于 1994 年启动特设工作组，2001 年美国宣布拒绝接受议定书草案，谈判随之破裂；此后公约的强化只能通过五年审议会与年度专家会等非约束性机制推进。^{233233The Biological Weapons Convention: An Introductionun.org前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

澳大利亚集团（Australia Group）成立于 1985 年，是一个非正式出口管制协调机制，成员通过统一出口许可要求，对可用于化学与生物武器研发的特定两用物项、技术与设备实施管控，以防范扩散。^{234234The Australia Groupdfat.gov.au前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

《生物多样性公约》下的《卡塔赫纳生物安全议定书》于 2000 年通过、2003 年生效，针对改性活生物体（LMO）的越境转移规定了事先知情同意程序，是生物安全领域首个具有法律约束力的国际文书。^{235235Cartagena Protocol on Biosafetybch.cbd.int前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

《卡塔赫纳生物安全议定书》的补充议定书——《关于赔偿责任与补救的名古屋—吉隆坡补充议定书》于 2010 年通过，就改性活生物体造成损害的赔偿责任与补救建立了国际规则框架。^{235235Cartagena Protocol on Biosafetybch.cbd.int前往参考资料 ↓在新标签页中打开|236236Nagoya–Kuala Lumpur Supplementary Protocol on Liability and Redressbch.cbd.int前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

世界卫生组织《实验室生物安全手册》将实验室按防护水平分为 BSL-1 至 BSL-4 四级，级别越高，对设施、工程控制、个人防护与操作规程的要求越严格；该手册第三版于 2004 年发布，长期作为各国实验室生物安全管理的参考基准。^{237237Laboratory Biosafety Manual, 3rd editionwho.int前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

世界卫生组织于 2020 年发布《实验室生物安全手册》第四版，对风险评估、生物安全柜使用、废弃物处置与实验室管理体系等内容作了更新，并强调基于风险的分级管理思路。^{238238Laboratory Biosafety Manual, 4th editionwho.int前往参考资料 ↓在新标签页中打开}

2011 年，荷兰与美国研究团队分别发表 H5N1 禽流感病毒在哺乳动物间经空气传播的功能增强实验结果，引发全球对两用性研究发表审查的争论；美国国家生物安全科学顾问委员会（NSABB）最初建议对部分内容作删节发表，后经修订程序同意全文发表。^{239239Highly Pathogenic Avian Influenza A(H5N1) Virus Research – NSABB Reviewosp.od.nih.gov前往参考资料 ↓在新标签页中打开|240240H5N1 Research Controversy – Science Magazine Coveragescience.org前往参考资料 ↓在新标签页中打开}